基于细胞死亡和衰老特征的肺腺癌分子分型及个体化预测模型研究

作者与机构：
本研究由来自中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院胸外科的王盼、张超琦、吴鹏、赵志宏、孙楠、薛奇、高树庚和何杰团队完成，通讯作者为高树庚（gaoshugeng@cicams.ac.cn）与何杰（prof.jiehe@gmail.com）。研究成果发表于medcomm期刊，接收日期为2025年4月10日。研究得到中国国家自然科学基金（82003160）、中国癌症基金会北京希望马拉松专项基金（LC2022B36）、国家重点研发计划（2021YFC2500905）和北京市科学技术委员会（Z191100006619119）的资助。

学术背景

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，其中肺腺癌（LUAD, Lung Adenocarcinoma）占病例的40%以上。尽管治疗策略不断进步，肺癌患者的5年生存率仍不理想，肿瘤异质性（Tumor Heterogeneity）是治疗失败的主要原因之一。细胞死亡（Cell Death）和细胞衰老（Cellular Senescence, CS）是癌症的两大特征，但其在肺腺癌中的系统性相互作用及其对肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的影响尚未被全面探索。

细胞死亡包括凋亡（Apoptosis）、坏死性凋亡（Necroptosis）等20多种调控性细胞死亡（Regulated Cell Death, RCD）模式，而细胞衰老分为DNA损伤/端粒应激诱导衰老等多种亚型。两者通过交叉调控（Crosstalk）影响肿瘤进展，但其在肺腺癌中的协同作用机制尚不明确。本研究旨在：（1）系统评估21种细胞死亡与衰老（CDS）特征在肺腺癌中的活动模式；（2）建立基于CDS的分子分型；（3）开发个体化预测模型（CDS Index, CDSI）；（4）探索CDS对免疫治疗和靶向治疗的指导价值。

研究流程与方法

1. 数据收集与预处理

研究整合了15个队列的1788例肺腺癌样本（包括公共数据库TCGA、GEO及新加坡肿瘤数据库），构建了肺腺癌合并微阵列数据集（LUMMD）。通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）量化21种CDS特征（13种RCD模式、4种细胞死亡相关通路、4种CS类型）的活性，并验证其与正常组织的差异（图1a-b）。

2. CDS模块分析与分子分型

通过无监督聚类（Consensus Clustering）将患者分为三个CDS亚型：
- CDS-A：低CS活性，中等免疫活性，预后最佳；
- CDS-B：高免疫原性细胞死亡（ICD）活性，TME免疫浸润丰富但预后差；
- CDS-C：高CS及细胞周期活性，TME呈“荒漠型”（Desert-like），预后中等。

基因集变异分析（GSVA）显示，CDS-A富集于补体激活通路，CDS-B与免疫应答相关，CDS-C激活细胞周期信号（图2d）。

3. CDSI模型的构建与验证

• 特征基因筛选：通过差异表达分析（DEGs）和Boruta算法降维，提取245个特征基因，构建CDSI评分。
  
• 预后价值：CDSI-high患者总生存期显著优于CDSI-low患者（中位生存时间3949天 vs. 1839天，p<0.0001），在TCGA等独立队列中验证（图3g-h）。
  
• 单细胞解析：通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）发现CDSI核心基因（如MAD2L1、GINS1）在增殖性T细胞（Tprolif）中高表达，与T细胞耗竭相关（图5c-f）。
  

4. 治疗响应预测

• 免疫治疗：CDSI-low患者对PD-L1抑制剂响应率更高（p=0.003），且肿瘤突变负荷（TMB）和免疫检查点基因（如PD-L1）表达更高（图6b-f）。
  
• 靶向治疗：CDSI-high患者可能受益于ERK/MAPK通路抑制剂（如Selumetinib）和MDM2-p53抑制剂（如AMG-232），而CDSI-low患者对细胞周期抑制剂（如GSK461364）更敏感（图6g-j）。
  

5. 跨癌种分析

在32种癌症类型的9185例样本中，CDSI在肿瘤组织中普遍低于正常组织（p<0.0001），且高CDSI预示更好预后（图7a-b）。

主要结果与科学价值

1. CDS分子分型的临床意义：首次揭示CDS特征通过塑造TME异质性影响肺腺癌预后，CDS-A/B/C亚型为个体化治疗提供依据。
   
2. CDSI模型的创新性：CDSI是首个整合细胞死亡与衰老特征的预测指标，其核心基因（如NCAPG）通过实验验证可调控肿瘤增殖与迁移。
   
3. 治疗指导价值：明确CDSI-low患者适合免疫治疗，而CDSI-high患者可能从靶向通路抑制剂中获益，为临床试验分层设计提供参考。
   

研究亮点

1. 系统性：首次全面分析21种CDS特征在肺腺癌中的相互作用及临床意义。
   
2. 转化性：CDSI模型通过多队列验证，兼具预后预测和用药指导价值。
   
3. 跨癌种适用性：CDSI在泛癌分析中展现诊断和预后潜力，提示其生物学普适性。
   

局限性与展望

1. CDS特征的量化依赖mRNA水平，未来需结合蛋白质组学验证。
   
2. 回顾性研究可能存在选择偏倚，需前瞻性临床试验确定CDSI截断值。
   
3. Tprolif细胞在免疫微环境中的具体机制需进一步探索。
   

此研究为肺腺癌的精准分型和治疗策略优化提供了重要理论依据，相关模型和基因靶点有望推动临床试验转化。