本文发表于2023年的学术期刊 Blood Cancer Journal 上，由来自多个顶尖癌症中心的专家团队撰写，包括第一作者 Jayastu Senapati 及通讯作者 Hagop M. Kantarjian（美国德克萨斯大学MD安德森癌症中心白血病科）、Jerald P. Radich（弗雷德哈钦森癌症中心）等。这是一篇关于慢性髓性白血病（Chronic Myeloid Leukemia, CML）管理的综述性文章，旨在基于当前知识，更新和澄清CML的治疗目标、药物选择、剂量调整、毒性管理及疗效评估等关键临床问题，为医疗实践提供基于证据和常识的指导。
文章的核心论点是，随着CML患者长期生存率已接近正常人群，治疗目标需要从单纯追求生存，扩展到考虑治疗无治疗缓解（Treatment-Free Remission, TFR）的可能性，并且治疗决策应更加个体化，平衡疗效、毒性、成本和患者的生活质量。文章批判性地审视了既往指南中可能过于激进的分子反应目标，并强调在临床实践中引入“治疗价值”和“共同决策”概念的重要性。
一、 治疗目标的重新定义：生存与治疗无治疗缓解的平衡
文章开篇即明确指出，CML治疗的首要目标是使患者的生存期与正常人群相匹配，这一目标通过现有酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI）的规范治疗已基本实现。第二个日益重要的目标是获得持续的深度分子缓解（Deep Molecular Response, DMR），从而尝试停药，实现TFR。然而，并非所有患者都能或都适合追求TFR。
作者强调，治疗目标的选择直接影响一线TKI的选择。对于老年患者或以生存为主要目标的患者，仿制药伊马替尼因其极高的“治疗价值”（极低的年治疗费用与已被证实的优异生存获益）可能是最佳选择。而对于年轻、渴望TFR的患者，二代TKI（博舒替尼、达沙替尼、尼洛替尼）可能因其更快诱导深度分子缓解的优势而被考虑。决策必须基于治疗目标、CML风险分层、药物成本以及患者的合并症和毒性谱进行综合考量。
二、 一线治疗选择与治疗价值的考量
文章详细比较了四种获批用于一线治疗的TKI：伊马替尼、达沙替尼、博舒替尼和尼洛替尼。所有药物在理想情况下都能提供接近正常的预期寿命。关键区别在于： * 成本与可及性：伊马替尼仿制药的价格极低（在美国约500美元/年），而专利二代TKI的年费用高达15-25万美元。作者强烈指出，当总体生存期是主要终点时，仿制药提供了最佳的治疗价值。 * 疗效差异：二代TKI可能带来更早的深度分子缓解，从而缩短达到TFR资格所需的时间。但在长期总生存率方面，所有TKI结果相似。 * 毒性谱：不同TKI的副作用不同，需结合患者合并症选择（如达沙替尼慎用于肺部疾病患者，尼洛替尼慎用于糖尿病患者或有动脉闭塞事件风险的患者）。
因此，一线治疗的选择没有“唯一最佳答案”，而是一个基于患者具体情况（年龄、合并症、经济状况、个人意愿）和目标（生存 vs. TFR）的个体化决策过程。
三、 对传统疗效里程碑的批判性审视与个体化目标设定
这是本文最具挑战性和临床指导意义的部分。作者质疑了长期遵循的欧洲白血病网（ELN）和美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中某些分子反应里程碑的绝对必要性。 * 对早期分子反应（EMR）的再评估：文章引用数据指出，在优化治疗且患者依从性好的情况下，使用二代TKI治疗6个月时未达到EMR（BCR::ABL1转录本国际标准[IS] > 10%）的患者比例很低（%）。因此，对于少数未达EMR的患者，不必匆忙换药，而应评估依从性并密切监测。 * 对未达到主要分子缓解（MMR）或深度分子缓解（DMR）患者的处理：文章的核心观点之一是，对于不以TFR为目标的患者，BCR::ABL1 (IS) 转录本水平稳定在% 就是一个可以接受的目标。研究数据支持，转录本水平在0.1%-1%甚至1%-10%之间的患者，其长期CML特异性生存率依然很高（10年约90%）。因此，对于治疗超过5年仍未获得持续DMR、TFR可能性低的患者，仅仅为了追求更低的分子反应水平（如MMR或DMR）而更换TKI，可能带来新的毒性、经济负担和患者压力，其获益风险比不佳。更合理的策略是继续原TKI治疗，并适当延长监测间隔。
作者主张，治疗反应目标应根据患者是否适合TFR进行分层。对于不适合TFR的患者，应避免为追求不必要（且可能无法实现）的更深分子缓解而进行过度治疗。
四、 TKI剂量灵活调整：从最大耐受剂量到最佳生物学剂量
文章提出了另一个重要范式转变：长期TKI治疗应从基于化疗模式的“最大耐受剂量”向“最佳生物学剂量”转变。大量临床证据表明，降低剂量可以有效管理毒性，同时维持疗效。 * 达沙替尼：前线使用50mg/天与标准100mg/天疗效相当，但毒性（尤其是胸腔积液）显著降低。 * 博舒替尼：通过缓慢剂量递增方案（从100mg/天开始，数周内逐渐增至目标剂量）可显著减轻胃肠道毒性。 * 尼洛替尼：可从300-400mg每日两次安全减量至150-200mg每日两次，甚至200mg每日一次。 * 普纳替尼：基于反应的剂量调整（如以30mg或45mg起始，达到BCR::ABL1 (IS) %后减至15mg/天维持）被证明与固定45mg剂量同样有效，但动脉闭塞事件等严重毒性显著减少。
因此，当患者出现毒性时，首先考虑剂量减量而非更换药物，已成为一个更安全且能保证治疗依从性的策略。文章提供了详细的各TKI常见毒性、需警惕的毒性、禁忌毒性及最低有效剂量范围参考表。
五、 二线及后线治疗与三代TKI的选择
对于一线TKI治疗失败（耐药或不耐受）的患者，文章给出了清晰的路径： 1. 一线伊马替尼耐药：换用二代TKI。 2. 一线二代TKI耐药：不应轮换使用其他二代TKI（除非特定突变指导），而应直接换用三代TKI。 3. T315I突变：这是“守门人”突变，对除三代TKI外的所有TKI耐药。普纳替尼因累积经验和在包括T315I突变CML在内的各亚组中显示的优异疗效，被推荐为首选。阿西米尼和奥雷巴替尼是其他选择。 4. 三代TKI比较： * 普纳替尼：活性最强，尤其在T315I突变患者中数据最充分。采用反应指导的剂量调整方案可优化安全性。 * 阿西米尼：作用机制新颖（STAMP抑制剂），与普纳替尼无交叉耐药，毒性谱可能更优，但在T315I突变CML中的活性数据不如普纳替尼强劲，且用于此适应症时剂量高、费用极其昂贵。 * 奥雷巴替尼：在中国获批用于T315I突变CML，早期数据令人鼓舞，但需更长期随访。 5. 异基因造血干细胞移植（Allo-SCT）：对于年轻、适合的耐药患者，尤其是伴有高危特征者，仍是可治愈的选择。但对于老年患者，长期使用TKI（即使未达完全细胞遗传学缓解）联合其他药物维持慢性期，可能是比移植更合理的策略，以获得更长的有质量的生存。
六、 毒性管理：识别、剂量调整与换药时机
文章用大量篇幅系统阐述了TKI特异性毒性的管理。除了上述剂量调整作为一线策略外，还指出了必须换药而非减量的情况： * 反复发生的胸腔积液（尤其达沙替尼）。 * 肺动脉高压。 * 动脉或静脉闭塞事件（普纳替尼、尼洛替尼）。 * 肠结肠炎（博舒替尼）。 * 罕见的神经毒性（如痴呆样症状、帕金森综合征）或免疫介导的心肌炎、肝炎、肾炎。
了解这些禁忌毒性对于初始TKI选择和后续管理至关重要。
七、 结论与核心价值
本文并非报告一项新的临床试验结果，而是对过去二十年CML TKI治疗经验的深度梳理与反思。其核心价值在于： 1. 倡导个体化与理性化治疗：打破“越深越好”的刻板反应目标，根据患者是否适合TFR设定差异化的治疗终点，避免不必要的药物转换和过度治疗。 2. 强调治疗价值：在疗效相似的情况下，将药物经济学（尤其是仿制药的巨大优势）和患者经济毒性纳入临床决策核心。 3. 推广剂量优化策略：确立“剂量减量先于换药”的原则，推动长期靶向治疗从“最大耐受剂量”向“最佳生物学剂量”的实践转变，以改善患者生活质量和治疗依从性。 4. 提供清晰的临床路径：从一线选择到后线耐药，从毒性管理到特定突变处理，为临床医生提供了基于最新证据的、可操作的决策框架。
这篇综述标志着CML管理进入了一个“共同基础与常识”的新时代，即在高治愈率的基础上，更加关注治疗的精细化、人性化和成本效益，最终使每位CML患者都能获得最适合其个人情况的、价值最优的长期管理方案。