类型b：

作者及机构
该综述由来自约翰霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心血液恶性肿瘤与骨髓移植科（Division of Hematological Malignancies and Bone Marrow Transplantation, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University）的Theodoros Karantanos、Tania Jain、Richard J. Jones、Amy E. DeZern，以及约翰霍普金斯大学医学院成人血液科（Division of Adult Hematology, Department of Medicine, Johns Hopkins University）的Alison R. Moliterno共同完成，发表于2021年3月的《International Journal of Molecular Sciences》。

主题
本文综述了慢性髓系肿瘤（chronic myeloid neoplasms）中性别相关的差异，从临床观察到生物学机制的系统性探讨，涵盖骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）、骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasms, MPN）、MDS/MPN重叠综合征及慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia, CML）。

主要观点及论据

1. 临床观察：男性患者预后更差
   多项研究显示，男性在慢性髓系肿瘤中发病率更高，且生存率更低。例如：

   • MDS：男性在低危和中危-1修订版国际预后评分系统（R-IPSS）分组中生存率显著低于女性（Nösslinger等研究，897例患者）。Wang等对34,681例MDS患者的分析进一步证实，男性是独立的不良预后因素，尤其在难治性贫血（RA）、伴多系发育异常的难治性血细胞减少（RCMD）和5q缺失亚型中。
     
   • MPN：男性在原发性骨髓纤维化（PMF）中更常见，且表现为更侵袭性的表型（如脾肿大、复杂核型）；而女性更多见于原发性血小板增多症（ET），但血栓风险更高（如腹腔静脉血栓发生率67%）。
     
   • CML：在TKI（酪氨酸激酶抑制剂）时代前，男性患者更易出现附加染色体异常，且年轻患者（<45岁）生存率更低（Sokal评分研究）。
     

2. 基因组差异：男性高发高危基因突变
   男性患者的基因组特征更倾向于高危突变：

   • MDS/MDS-MPN：男性更常见U2AF1、ZRSR2、ASXL1和EZH2突变（De-Morgan等研究，2,773例；Bose等研究，102例未分类MDS/MPN）。
     
   • MPN：男性携带更多非驱动突变（如ASXL1、IDH1/2、SRSF2），且与疾病进展相关（Karantanos等研究，227例）。
     
   • AML转化：男性AML患者中“白血病前突变”（如RUNX1、ASXL1、SRSF2）更常见，提示慢性髓系肿瘤进展的性别差异可能源于基因组不稳定性的性别偏好。
     

3. 潜在生物学机制假说
   作者提出四种假说解释性别差异：

   • X染色体逃逸假说（EXITS）：女性因X染色体失活（XCI）对X连锁肿瘤抑制基因（如ZRSR2、BCOR）的突变具有保护作用，而男性单条X染色体导致这类突变直接表现为功能缺失。
     
   • 去甲基化药物代谢差异：男性细胞苷脱氨酶（CDA）活性更高，加速阿扎胞苷/地西他滨的代谢，降低疗效（Mahfouz等研究）。
     
   • 原始细胞克隆负荷差异：男性MPN患者CD34+细胞中JAK2 V617F等位基因负荷更高，可能驱动更快的克隆扩增（Stein等研究）。
     
   • 性激素受体作用：雌激素受体（ER）激活可抑制JAK2 V617F突变干细胞的增殖（小鼠模型），而雄激素受体（AR）可能通过调节G-CSF信号影响髓系分化。
     

4. 临床意义与未来方向
   性别差异的确认可能推动以下进展：

   • 预后模型：将性别纳入现有风险评分系统（如IPSS、DIPSS）。
     
   • 治疗优化：针对性别调整去甲基化药物剂量（如女性可能更适合地西他滨）。
     
   • 机制研究：探索XCI逃逸基因或性激素通路靶点（如ER激动剂他莫昔芬在MPN中的潜在应用）。
     

论文价值与意义
本文首次系统整合了慢性髓系肿瘤中性别差异的临床与生物学证据，揭示了性别作为独立预后因素的重要性，并为个体化治疗提供了理论依据。其亮点在于：
1. 多疾病覆盖：涵盖MDS、MPN、CML及前驱状态（CHIP、CCUS），揭示共性与特异性。
2. 跨层次分析：从流行病学、基因组学到机制假说，构建了完整的逻辑链条。
3. 转化医学启示：提出性别特异性治疗策略的可能性，如CDA抑制剂（cedazuridine）的性别差异化应用。

未来需通过更大规模队列和前瞻性研究验证这些发现，并探索性别差异在髓系肿瘤精准医学中的实际应用。