这篇文档属于类型b（综述类科学论文）。以下是针对该文献的学术报告：
作者及机构
本文由Shang Gao（山东中医药大学第一临床医学院）、Nianhu Li、Lijie Qi（山东中医药大学附属医院）等作为共同第一作者，Wei Liu（山东中医药大学）作为通讯作者共同完成，发表于《Cytokine and Growth Factor Reviews》期刊，2025年9月在线发表。
主题
论文题为《Myokines and Osteokines in Aging-Related Degenerative Diseases: Regulatory Networks in the Muscle-Bone-Brain Axis》，系统综述了肌肉因子（myokines）和骨因子（osteokines）在衰老相关退行性疾病中的作用机制，重点探讨了“肌肉-骨骼-脑轴”（Muscle-Bone-Brain Axis）的调控网络及其失衡如何导致肌少症（sarcopenia）、骨质疏松症和神经退行性疾病的共病现象。
传统观点认为骨骼肌和骨组织仅具有运动和结构支持功能，但近20年研究发现，肌肉分泌的肌肉因子（如irisin、apelin）和骨组织释放的骨因子（如osteocalcin、sclerostin）可通过循环系统作为内分泌信号分子，形成连接运动系统与神经系统的“生物信号高速公路”。例如：
- Irisin：由运动诱导的PGC-1α调控，通过AMPK通路促进线粒体生物合成，并通过Wnt/β-catenin通路增强骨形成，同时跨越血脑屏障上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达，改善认知功能。
- Osteocalcin：其非羧化形式（ucOCN）通过GPRC6A/CREB通路促进BDNF释放，直接调节神经突生长。
支持证据：临床数据显示，老年肌少症患者血浆irisin水平与骨密度、认知功能呈正相关（p=0.043）；动物实验表明，ucOCN缺失小鼠海马BDNF水平显著降低（参考文献[14-16, 31]）。
衰老过程中，保护性因子（如irisin、ucOCN、CLCF1）的协同下调与促退化因子（如myostatin、sclerostin、FGF23）的上调形成“双向失调”，其核心机制包括：
- 炎症驱动：慢性低度炎症（inflammaging）通过NF-κB通路激活myostatin和sclerostin表达，同时抑制PGC-1α活性，减少irisin生成。
- 代谢资源竞争：NAD+水平下降导致AMPK、SIRT1等通路资源不足，加剧保护性因子合成障碍。
支持数据：老年小鼠模型中，myostatin上调早于irisin下降2-3个月；人类FNDC5基因rs3480位点突变使irisin水解效率降低40%（参考文献[17-20, 33]）。
肌肉因子与骨因子通过层级化节点（如PGC-1α、Wnt/β-catenin、NF-κB）调控神经营养因子（BDNF、NGF、GDNF）：
- 正向反馈：BDNF通过TrkB受体激活肌肉PI3K/Akt通路，进一步促进PGC-1α表达，形成“BDNF-肌肉因子”正向循环。
- 负向放大：Myostatin通过Smad2/3通路抑制肌肉合成，同时促进骨吸收因子RANKL释放，形成“肌肉萎缩-骨丢失-神经炎症”恶性循环。
实验验证：CLCF1敲除小鼠表现为骨量减少和运动神经元退化；阿尔茨海默病模型（APP/PS1小鼠）中，osteocalcin干预可减少Aβ沉积并改善神经网络功能（参考文献[44, 73]）。
传统单靶点干预（如myostatin抗体）因忽略网络协同性而疗效有限，作者提出基于“网络韧性”的多靶点策略：
- 运动干预：通过激活PGC-1α和抑制NF-κB，同步上调irisin、ucOCN并下调myostatin。
- 药物联合：NAD+前体与PARP1抑制剂联用，优先保障SIRT1和AMPK通路资源。
临床意义：运动联合Wnt通路调节剂可选择性增强骨形成而不干扰神经再生（参考文献[118-119]）。
亮点
- 揭示炎症驱动下“保护因子下调-促退化因子上调”的层级化失衡规律。
- 提出“代谢资源竞争”假说，解释NAD+依赖性通路的衰老优先性。
- 强调运动作为天然网络调节剂的多靶点效应（如irisin-BDNF-骨密度三联增益）。
此综述为理解衰老多系统退化提供了框架，并为开发靶向网络韧性的干预策略奠定基础。