Academic Report

作者及研究发表信息

本研究的主要作者为 Sahar Mansour, Katherine S Josephs, Pia Ostergaard 等，由 University of London St George’s 和其他学术机构合作完成，研究论文发表在《Journal of Medical Genetics》2023年第60卷（84-90页）。论文的 DOI 为 10.1136/jmedgenet-2021-107820。根据文章描述，该研究的初稿于 2021年4月5日收到，2021年11月10日通过审稿，2021年12月16日在线发表。

研究背景

本文专注于一种少见但尚未被充分认识的原发性淋巴系统疾病，称为 WILD 综合征（Warts, Immunodeficiency, Lymphoedema, Dysplasia Syndrome）。这是基于“疣、免疫缺陷、淋巴水肿和（或）发育异常”的综合征定义而来的临床实体。原发性淋巴水肿（Primary Lymphoedema, PL）是复杂遗传疾病的一种表现形式，目前已确认至少20种相关致病基因。研究这些综合征的特定模式对于推进诊断及治疗研究具有重要意义。然而，WILD 综合征此前仅通过个案报告被提及，缺乏系统性总结及诊断标准。

鉴于近年来对原发性淋巴系统异常的分型和致病途径研究的快速进步，这项研究旨在通过详细表型表征和实验分析重新定义 WILD 综合征并提出其诊断标准，以便更好地识别、诊断和研究这一疾病。

研究流程

本研究共分为多个步骤：病例收集与筛选、基因和实验分析、临床表型和实验室评估、以及数据分析。

1. 病例收集与筛选
   研究通过英国的两个全国性原发性淋巴水肿登记系统（伦敦与德比）招募了 20 名新增患者，并结合文献报道的 1 例原始患者，共计 21 例病例。所有患者同意参与研究，研究团队根据系统性临床描述筛选这些病例。他们的症状包括多段性淋巴水肿、反复疣、免疫缺陷以及特征性皮肤淋巴血管畸形等。

2. 基因和组织学分析

   • 基因分析：研究针对 16 名患者进行 GATA2 基因的 Sanger 测序或外显子组测序，同时分析与淋巴水肿相关的 15 个基因和与表皮发育异常疣（Epidermodysplasia Verruciformis, EV）相关的 5 个基因，但均未发现致病突变。
   • 瘤样组织学检查：在两名患者的皮肤淋巴血管异常病灶处进行活体组织切片，并通过免疫组化法检测发现其具有扩张的淋巴管特征，表明这种皮肤畸形可能有淋巴系统成分。

3. 淋巴显像与实验室评估

   • 研究使用 Tc99 放射性同位素检测 17 名患者的淋巴流动情况，并评估受损和正常肢体的淋巴功能。
   • 血液学和免疫学实验：包含 CD4 和 CD8 T 淋巴细胞亚群定量以及其它免疫指标的测试，寻求免疫缺陷特征。

4. 表型和数据分析

   • 对所有归纳出的病例，研究团队建立了一个包括所有主要和次要病征表现的“热图”（heatmap），统计各症状的发生率并尝试归纳 WILD 综合征的主要诊断特征。

研究主要结果

1. 多段性淋巴水肿（Congenital Multisegmental Lymphoedema）
   所有患者均具有淋巴水肿表现（100%）：常见部位为双下肢（90%）、上肢（90%）、生殖器区（86%）和面部（71%）。肿胀常具随机性和不对称性，呈“镶嵌状”（mosaic）。许多患者进展到严重状况，例如生殖器区肿胀甚至需要手术干预。

2. 系统性淋巴系统受累（Systemic Lymphatic Involvement）
   14 名患者（70%）出现系统性淋巴异常，如肠道淋巴扩张、胸腔积液或心包积液。肠道淋巴扩张是最常见的系统受累形式，同时伴随低蛋白血症和免疫球蛋白丢失。

3. 皮肤淋巴血管畸形（Cutaneous Lymphovascular Malformations）
   95%的患者表现出特征性的皮肤淋巴血管畸形，主要分布在胸前或颈部。活检的组织样本进一步支持这些病灶的淋巴性病理根源。

4. 免疫缺陷（Immunodeficiency）

   • 89% 的患者表现出 CD4 T 淋巴细胞减少，部分患者 CD4:CD8 比值显著降低。
   • 对比 GATA2 缺陷，这些患者未出现严重的单核细胞减少，提示 WILD 综合征与 GATA2 相关疾病具有显著区分性。

5. 反复疣病（Recurrent Warts）
   81%的病例存在疣病史，其中 41% 为顽固性疣，分布范围超出水肿部位。

6. 其它发现
   个别患者表现为主动脉病变、中风、乳腺纤维瘤、多发性皮肤异常等。

结论及意义

研究通过表型分析重新定义了 WILD 综合征，通过总结21例患者的共性与特征性表现，提出了一套全新的诊断标准：

• 核心诊断标准：早发性多段性淋巴水肿（发病年龄小于2岁）。
  
• 主要诊断标准（至少满足2项）：胸部皮肤淋巴血管畸形、生殖器肿胀、反复性顽固疣、CD4减少及系统性淋巴累及（如肠道淋巴扩张等）。
  

研究明确了该病应当不包括家族遗传史、单核细胞减少以及肢体长度差异。此外，研究假设引发该病的根本原因可能是胚后镶嵌性突变（Postzygotic Mosaic Mutation）。

研究亮点

1. 首个对 WILD 综合征的系统性研究，提出诊断标准
   此前仅有个别病例报告，本研究从21例病例中总结出疾病的共同特征并提出了一套科学可行的诊断标准，为后续研究奠定了基础。

2. 通过实验探索疾病的淋巴系统病理根源
   包括活体组织检查、基因测序及淋巴显像在内的多种实验，揭示淋巴水肿和皮肤表征的联系。

3. 广泛的临床表型和系统性评估
   显示了疾病与已知 GATA2 相关综合征或 EV 的关键差异，从而进一步提升疾病的临床辨识度。

文章价值

本研究为 WILD 综合征提供了全面的认知框架，不仅补充了对原发性淋巴系统疾病的理解，还推动了对该综合征分子病因研究的可能性。未来的深度基因测序或通过开发靶向治疗药物，有望为患者提供有效的干预方案，同时显著扩展疾病的基础生物学研究领域。