本文档属于类型a，即报告了一项原创性研究。以下是针对该研究的学术报告：
本文的主要作者为Dixin Shen、Juan Pablo Lewinger和Eric Kawaguchi，分别来自美国Gilead Sciences的临床数据科学部门和南加州大学凯克医学院的公共卫生科学系生物统计学部门。该研究发表于《Biodata Mining》期刊，2024年出版。
本研究的主要科学领域为生物信息学（bioinformatics），特别是高维组学数据（omics data）的预测建模。随着基因表达、甲基化和基因型等高维组学数据的广泛应用，开发能够准确预测健康结果的模型变得越来越重要。然而，高维数据的特征数量通常远大于样本数量，这给预测模型的开发带来了巨大挑战。稀疏正则化回归（sparse regularized regression）是目前广泛使用的一种方法，但其在处理高维数据时仍存在局限性。
研究的背景知识包括：组学数据通常伴随有“元特征”（meta-features），例如生物通路、功能注释以及其他类似研究的总结统计量，这些信息可以为预测结果提供有价值的参考。然而，现有的方法大多无法将这些元特征直接整合到建模过程中，尤其是在处理时间事件（time-to-event）结果时。
本研究的目标是提出一种正则化的层次Cox模型（regularized Cox hierarchical model），以整合元特征信息，从而提高预测性能和特征选择能力，特别是在时间事件结果的背景下。
本研究包括以下几个主要步骤：
研究人员提出了一种层次框架，用于整合元特征信息。该框架在组学特征和元特征两个层次上应用了正则化（regularization），以处理高维数据。具体来说，模型通过结合迭代重加权最小二乘法（iterative reweighted least squares）和循环坐标下降法（cyclic coordinate descent）来高效拟合层次Cox模型。
为了验证模型的有效性，研究首先进行了模拟研究。模拟研究的主要参数包括元特征的信息性、样本量、特征数量和元特征数量。模拟数据生成过程如下： - 元特征矩阵(Z)的每个元素从伯努利分布中生成，模拟基因是否属于特定生物通路。 - 第一层回归系数(\beta)通过(\beta = Z\alpha + \epsilon)生成，其中(\epsilon)为噪声项，信噪比（SNR）用于控制元特征的信息性。 - 数据矩阵(X)从多元正态分布中生成，协方差矩阵具有自回归结构。 - 生存时间通过Cox比例风险模型生成，并使用逆概率积分变换（inverse probability integral transform）进行模拟。
研究通过Harrell的一致性指数（concordance index, C-index）评估模型的预测性能。C-index是评估时间事件数据预测模型性能的常用指标，其值越高，模型的区分能力越强。
研究将提出的模型应用于乳腺癌和黑色素瘤的生存分析中。乳腺癌数据分析基于METABRIC（Molecular Taxonomy of Breast Cancer International Consortium）数据集，黑色素瘤数据分析基于抗PD-1免疫治疗的转录组数据。
模拟研究表明，当元特征具有信息性时，层次正则化模型显著优于标准的正则化Cox回归模型。特别是在样本量较小的情况下，层次模型的性能提升尤为显著。此外，随着特征数量的增加，标准正则化模型的性能急剧下降，而层次模型的性能仅略有下降，表明元特征信息有助于稳定模型的性能。
在乳腺癌数据分析中，层次模型的C-index为0.658（仅基因表达特征）和0.734（基因表达特征+临床特征），均优于标准模型。在黑色素瘤数据分析中，层次模型的C-index为0.663，同样优于标准模型（0.637）。此外，模型还成功识别了与乳腺癌和黑色素瘤生存相关的重要基因集。
本研究提出的层次正则化回归模型能够将外部元特征信息直接整合到时间事件结果的建模过程中。当元特征具有信息性时，模型的预测性能显著提升；即使元特征不具备信息性，模型的性能也不会显著低于标准正则化模型，表明该框架具有较强的鲁棒性。此外，该模型还可用于发现与结果相关的重要特征，而不仅仅是开发预测模型。
研究还开发了R包xrnet，用于实现该模型，并提供了详细的代码和数据，供其他研究人员使用和验证。此外，研究还探讨了模型在乳腺癌和黑色素瘤中的实际应用，展示了其在实际数据分析中的潜力。