《Nature Reviews Molecular Cell Biology》于2025年7月发表了题为《Regulation and Function of Insulin and Insulin-like Growth Factor Receptor Signalling》的综述文章，作者团队包括哥伦比亚大学的Eunhee Choi、密歇根大学的Cunming Duan以及德克萨斯大学西南医学中心的Xiao-Chen Bai。该论文系统总结了胰岛素（insulin）和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors, IGFs）受体信号通路的调控机制与功能研究进展，涵盖结构生物学、疾病关联及新型干预策略等多维度内容。以下是核心观点的详细阐述：
一、受体结构与激活机制的新发现
通过冷冻电镜（cryo-EM）技术，研究者解析了胰岛素受体（IR）和IGF1受体（IGF1R）在不同配体结合状态下的三维结构。IR存在两种异构体（IR-A和IR-B），二者因外显子11剪接差异导致对IGF2的亲和力不同。关键发现包括： 1. IR的激活构象：
- 未结合配体时，IR呈λ形自抑制构象；当胰岛素饱和结合（每个二聚体结合4个胰岛素分子）时，转变为对称T形活性构象。
- 胰岛素通过两个结合位点（site-1和site-2）协同作用：site-1（含L1结构域和α-CT′ motif）是高亲和力位点，而site-2（位于FNIII-1结构域）通过弱结合促进构象转换。
- 亚饱和胰岛素浓度下，IR形成非对称γ形构象，其活性低于对称T形，这解释了生理条件下低浓度胰岛素的信号调控特性。
- IGF1R的负协同效应：
- IGF1R仅能结合单个IGF1分子，形成γ形构象。其α-CT结构域通过二硫键刚性连接，导致第二个结合位点被空间阻碍，表现出强烈的负协同性（negative cooperativity）。这种机制可能防止IGF1信号过度激活，与IR的代谢调控功能形成对比。
二、配体特异性与信号多样性的结构基础
胰岛素、IGF1和IGF2虽结构相似，但受体结合特性显著不同： - 胰岛素：优先结合IR（KD=0.1–1 nM），对IGF1R亲和力低1000倍。其B链C端截短类似物（如锥螺胰岛素con-ins G1）通过A链延伸结构补偿结合力，为新型胰岛素设计提供模板。
- IGF2：对IR-A亲和力（2–3 nM）高于IR-B（30–40 nM），但激活效率低于胰岛素，因其与IR site-2结合较弱。
- 杂合受体（IR–IGF1R hybrid）：对IGF1/2高亲和，但对胰岛素低亲和，可能解释组织特异性信号差异。
三、超越配体-受体相互作用的调控机制
IGF bioavailability调控：
- IGF结合蛋白（IGFBPs）通过形成三元复合物（IGF–IGFBP–ALS）延长IGF半衰期。PAPP-A（pregnancy-associated plasma protein A）蛋白酶切割IGFBP4/5释放游离IGF，其活性受STC2（stanniocalcin 2）抑制。
- 临床关联：PAPP-A2或STC2突变导致生长障碍（如Russell-Silver综合征），提示IGFBP系统在发育中的关键作用。
受体内吞与相分离：
- IR内吞依赖clathrin（网格蛋白）和caveolin（小窝蛋白）通路，其中CEACAM1（癌胚抗原相关细胞黏附分子1）和inceptor（新型抑制受体）通过招募AP2复合体调控内吞效率。
- 胰岛素抵抗细胞中，IR形成动态性降低的膜相分离簇（condensates），二甲双胍可恢复其流动性，揭示膜微环境对信号传导的影响。
翻译后修饰：
- 泛素化（ubiquitination）通过Cbl、Nedd4等E3连接酶降解IR；S-亚硝基化（S-nitrosylation）抑制IR自磷酸化，与肥胖患者胰岛素抵抗相关。
- IGF1R的SUMO化（sumoylation）促进其核转位，可能参与基因表达调控。
四、疾病关联与治疗新策略
代谢性疾病：
- IR突变导致Donohue综合征（严重胰岛素抵抗），而IGF1R突变与胎儿生长受限相关。
- 靶向干预：新型IGF1R抗体（如teprotumumab）已获批治疗甲状腺相关眼病（TAO）。
癌症与衰老：
- IGF1R信号过度激活促进肿瘤发生，但其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中可能具有保护作用。
- 衰老模型中，抑制mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合体1）可延长寿命，与IGF1信号下调相关。
新型配体设计：
- 基于锥螺胰岛素结构的杂交分子（如VH-ins-Halq）通过A链C端螺旋增强结合力，为糖尿病治疗提供新思路。
五、论文的学术价值
- 整合多学科证据：从原子级结构（如cryo-EM解析的IR–胰岛素复合物）到临床表型（如遗传综合征），系统阐明受体信号多样性的分子基础。
- 转化医学意义：揭示IGFBP蛋白酶抑制剂（如STC2模拟物）或相分离调节剂作为潜在治疗靶点。
- 方法论创新：冷冻电镜技术与动态相分离分析的结合，为膜受体研究树立新范式。
该综述不仅总结了百年来的关键发现，还提出未解问题（如IR核内功能），为未来研究指明方向。其跨尺度的分析框架（分子-细胞-生理-疾病）对内分泌学、肿瘤学和衰老研究具有广泛影响。