上转换荧光探针辅助的光学成像技术在肿瘤显影中的应用研究进展学术报告

本文由新疆医科大学的海热古·吐逊副教授（第一作者）与努尔尼沙·阿力甫教授（通信作者）领衔，联合新疆医科大学医学工程技术学院及公共卫生学院的研究人员郭乐、丁嘉仪、周嘉琪、张学良共同撰写，于2025年2月发表在期刊journal of inorganic materials (无机材料学报) 上。文章题为《上转换荧光探针辅助的光学成像技术在肿瘤显影中的应用研究进展》（英文标题：research progress of optical bioimaging technology assisted by upconversion fluorescence probes in tumor imaging），是一篇全面系统评述上转换纳米颗粒在肿瘤光学成像领域研究进展的综述论文。

本文的核心议题是探讨稀土掺杂上转换纳米颗粒作为一种新兴的荧光探针，在实现肿瘤精准、早期可视化诊断，尤其是多模态成像整合方面的原理、方法、最新进展及未来挑战。文章开宗明义地指出，癌症的早期诊断是提高治愈率的关键，而近红外荧光成像技术因其高时空分辨率、高灵敏度、无创实时等优点展现出巨大潜力。然而，高质量的成像依赖于性能卓越的荧光探针。在众多探针中，近红外激发的上转换纳米颗粒因其低毒性、窄带发射、光稳定性好、量子产率高等独特优势脱颖而出，成为生物成像领域的研究热点。本文旨在系统总结其基本原理、合成修饰方法，并重点阐述其在单模态及多模态肿瘤成像中的最新应用，最后展望其临床转化面临的挑战与发展方向。

论文的第一个主要观点是：系统阐述了上转换纳米颗粒的基本组成、发光原理、主流合成方法及表面修饰策略，这是理解其生物成像应用的基础。 文章详细解释，UCNPs通常由基质材料（如NaYF₄、NaGdF₄）和掺杂离子（敏化剂如Yb³⁺，激活剂如Er³⁺、Tm³⁺）构成。其上转换发光是一种反斯托克斯过程，即吸收多个低能近红外光子后，发射出更高能量的紫外、可见或近红外光子。这一特性使得UCNPs能够用组织穿透深度深的近红外光激发，发射出易与组织自发荧光区分的信号，从而获得高信噪比成像。文章随后枚举了七种主要的UCNPs合成方法：热分解法、共沉淀法、水热法、溶剂热法、微乳液法、溶胶-凝胶法和微波法，并简要说明了各自的原理与特点。然而，这些方法制备的UCNPs通常表面覆盖疏水配体，限制了其生物应用。因此，文章进一步介绍了包括配体氧化、配体交换、表面硅烷化及逐层组装在内的多种表面修饰策略。这些修饰不仅提高了UCNPs的水溶性和分散性，更重要的是为其连接靶向分子、药物或其他功能组分提供了化学位点，是实现其生物功能化的关键步骤。

论文的第二个主要观点是：重点评述了上转换纳米颗粒在单模式成像，特别是上转换发光成像中的应用进展与优化策略。 UCL成像作为UCNPs最直接的应用，已从细胞水平拓展至活体动物成像。文章回顾了该领域的里程碑工作，例如Chatterjee等人于2008年首次证明UCNPs可用于小动物活体深层组织成像，并通过连接叶酸实现了对癌细胞的主动靶向成像。为了克服早期UCNPs应用中存在的挑战，研究主要集中在两个方面进行优化。第一，解决传统980纳米激发光引起的组织过热效应和激发效率衰减问题。研究者们开发了采用808纳米或915纳米激发的Nd³⁺敏化核壳结构UCNPs，在避免组织过热的同时实现了高效的深层组织成像。第二，追求更高的成像分辨率和更丰富的功能。例如，有研究将UCNPs探针用于免疫标记细胞的肌动蛋白纤维，结合受激发射损耗技术，实现了亚细胞结构的超分辨成像，展示了UCNPs在微观尺度成像中的潜力。这些进展共同推动了UCL成像向更深、更准、更安全的方向发展。

论文的第三个也是最为详尽的观点是：全面梳理并深入分析了上转换纳米颗粒在多模态成像整合中的最新研究进展，展示了其在肿瘤精准诊断中的巨大优势。 文章指出，单一成像模式存在局限性，而多模态成像能够整合不同模式的优点，提供互补信息。UCNPs由于其组成的可设计性，成为构建多模态成像探针的理想平台。文章以大量最新研究为例，分述了UCNPs在几种关键多模态成像组合中的应用： 1. UCL/CT双模态成像：镧系元素（如Yb³⁺、Lu³⁺）具有高原子序数，赋予UCNPs强的X射线吸收能力，使其可作为CT造影剂。研究显示，基于Lu³⁺的NaLuF₄ UCNPs以及一些复合纳米体系（如NaY/GdF₄@SiO₂-Au）表现出优异的CT成像对比度，且稳定性优于传统碘造影剂。 2. UCL/MRI双模态成像：在UCNPs中引入顺磁性Gd³⁺或Dy³⁺离子，可使其同时具备UCL和磁共振成像功能。例如，NaGdF₄基质本身就是优良的T1加权MRI造影剂。文章特别提到，通过合理设计（如使用阳离子聚合物包覆），甚至可以在同一台MRI设备上实现解剖（T1加权）和功能（化学交换饱和转移，CEST）成像的双模态MRI，简化了成像流程。 3. 超越双模态的集成系统：研究者们将UCNPs与更多功能材料结合，构建了三模甚至四模态成像探针。例如：(a) 将UCNPs与金属有机框架、黑磷纳米片等结合，整合UCL、MRI（T1/T2）、CT、光声等多种成像模式。(b) 构建智能纳米平台（如NaYF₄: Yb, Er@mSiO₂@Ce6&α-KG&GOx@mMnO₂@HA），在酸性肿瘤微环境中响应性降解，产生Mn²⁺用于MRI和催化治疗，释放O₂缓解缺氧以增强治疗，实现了荧光/CT/MRI多模态影像引导下的协同治疗。© 引入放射性同位素（如¹⁵³Sm³⁺）或利用红细胞膜伪装，实现了UCL/CT/MRI/SPECT四模态成像或增强的靶向多模态成像。这些研究不仅丰富了成像信息维度，还将诊断与治疗（如光动力治疗、光热治疗、化学治疗）相结合，展现了“诊疗一体化”的巨大前景。

论文的第四个主要观点是：在总结辉煌进展的同时，客观而深刻地指出了上转换纳米颗粒迈向临床转化所必须面对和解决的系列关键挑战。 文章最后一部分并未止步于对现有成果的褒扬，而是以严谨的学术态度提出了未来研究的重点方向。这些挑战包括：第一，长期生物安全性亟待系统评估。目前多数研究集中于短期毒性，UCNPs在体内的长期蓄积、代谢途径、慢性毒性及其对生殖系统的影响尚不明确，这是临床前研究的核心障碍。第二，与免疫系统的相互作用机制不清。UCNPs作为外源物质，如何与免疫细胞相互作用，是否会引起免疫反应或影响机体免疫平衡，需要深入探索以指导安全的材料设计。第三，大规模可控制备与成本控制。实验室复杂的多步合成工艺难以满足临床应用对产量、质量均一性和成本的要求，需要开发更简便、稳定、经济的规模化生产方法。文章强调，克服这些挑战是实现UCNPs从实验室走向临床，最终造福癌症患者的必经之路。

本文的学术价值与意义在于：它不仅仅是对上转换纳米颗粒生物成像领域文献的简单罗列，而是一篇结构清晰、内容深入、评述客观的高质量综述。首先，文章从基本原理到前沿应用构建了完整的知识框架，为刚进入该领域的研究者提供了绝佳的入门指南和全景视角。其次，文章重点突出，用大量篇幅和最新案例详细阐述了多模态成像这一前沿热点，系统梳理了不同成像模式与UCNPs结合的设计思路、性能优势及所取得的成就，对该方向的未来研究具有重要的启发和指导作用。最后，文章不回避问题，明确指出了当前研究存在的短板和临床转化的瓶颈，为领域内的学者指明了未来需要攻克的关键科学问题和技术难题，体现了综述文章的批判性和前瞻性。这篇发表于《无机材料学报》的综述，成功地将材料学（UCNPs的合成与修饰）、光学（上转换发光）与生物医学（肿瘤成像与治疗）三个学科紧密交叉融合，全面展示了该交叉领域的活力与潜力，对推动稀土发光材料在生物医学领域的应用基础研究向临床实践转化具有重要的参考价值。