本文献属于类型b，即一篇科学综述文章。以下是根据文档内容撰写的学术报告。
本文题为“Fundamental properties and principal areas of focus in antibody–drug conjugates formulation development”（抗体药物偶联物制剂开发的基本性质与主要关注领域），发表于 Antibody Therapeutics 期刊，2025年第8卷第2期，页码99至110，并于2025年3月9日在线优先发表。该文由中国药明合联（WuXi XDC）生物偶联产品开发与生产部的文丽丽（Lili Wen）、张媛媛（Yuanyuan Zhang）、孙晨曦（Chenxi Sun）、龚玉辉（Yuhui Gong）、贾春媛（Chunyuan Jia）、罗建军（Jianjun Luo）以及药明合联美国子公司XDC ConjuTech USA LLC的Shawn Shouye Wang共同撰写。通讯作者为龚玉辉和贾春媛。作为一篇综述，本文首次系统分析了已上市抗体药物偶联物（Antibody–Drug Conjugate, ADC）的制剂策略，并全面讨论了从早期制剂开发到最终药品生产全流程中的关键关注点。
该综述围绕ADC制剂开发的多个核心主题展开，首要主题为ADC的可开发性评估。文章指出，可开发性是候选ADC能否顺利通过化学、生产与控制（Chemistry, Manufacturing and Controls, CMC）流程并成为安全、有效、可生产药物的可能性。评估需综合考量抗体相关特性（结构均一性、热稳定性、溶解度、靶点特异性）以及连接子-载荷的理化性质。文章以“热点”残基和低甘露糖含量抗体的筛选为例，说明早期评估对降低脱靶肝毒性和改善稳定性的意义。同时，作者引用Lipinski类药性规则分析指出，在已批准ADC中仅Dxd和SN-38两种载荷符合类药性理化特征，其他部分载荷在穿透生物膜方面存在局限。此外，通过优化连接子-载荷化学可改善ADC的粘度、溶解度、熔解温度、等电点和疏水性，从而为皮下给药提供更好的溶液稳定性。文章还提到高通量筛选方法在早期可开发性评估中的应用，以支持多候选分子的初步表征和先导分子选择。
第二个重点是给药途径。所有已上市ADC均用于肿瘤适应症且仅通过静脉输注给药，但临床在研项目中已有55%针对实体瘤、44%针对血液系统恶性肿瘤、1%探索非肿瘤适应症。皮下注射因其可自我给药、降低治疗负担、提高患者依从性、减少输液相关反应等优势成为最具吸引力的替代途径。文章分析了皮下制剂开发中的挑战与进展，例如sacituzumab govitecan（IMMU-132）及相关化合物因浓度依赖性蛋白聚集和沉淀而受限；Silverback的SBT6050和AbbVie的ABBV-154因疗效或安全性问题终止；但Heidelberg Pharma的HDP-103和Alphamab的JSKN033等候选药物仍展示了积极进展，尤其是JSKN033在2024年11月美国国际会议上报道了初步临床结果。作者通过比较皮下开发与静脉批准ADC的载荷和连接子-载荷的计算分配系数（clogP），发现皮下制剂倾向于选择疏水性较低的载荷，如Enhertu®的载荷clogP为0.2、连接子-载荷clogP为-0.3，而静脉批准的Mylotarg®和Besponsa®相应数值为1.8和3.6。这表明降低疏水性是皮下ADC设计的重要方向。
第三个主题是剂型与剂量范围。虽然液体制剂因成本低和使用方便而占已上市注射剂约三分之二，但16个已批准ADC中有14个采用冻干剂型，仅Elahere®和Akalux®为溶液剂型。这主要是因为ADC在液体或冷冻液体状态下比冻干形式更容易出现稳定性问题。文章强调，ADC制剂开发不仅要考虑单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）稳定性，还要考虑连接子和载荷的化学稳定性。低剂量ADC（如inotuzumab ozogamicin 0.5 mg/m²、moxetumomab pasudotox-tdfk 0.04 mg/kg）需要大量稀释，可能带来吸附损失、聚集增加和低浓度质量分析困难等问题。通过添加静脉输液稳定剂可在一定程度上改善由载荷疏水性和稀释过程引起的表面吸附与颗粒形成。
第四个主题是药物相互作用与相容性研究。ADC兼具大分子抗体和小分子载荷的结构特征，其理论药物相互作用机制与抗体及细胞毒性载荷均相关。文章指出，MMAE和DM1两类载荷主要通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）代谢，与强效CYP3A4抑制剂合用时可能增加载荷暴露和毒性。此外，ADC与免疫肿瘤学（IO）联合治疗已成为近年临床前和临床研究的重要方向，多数已批准ADC正在进行与免疫检查点调节剂的联合试验。联合策略可通过共给药或共制剂实现。共给药需关注临床使用中的相容性，通常不推荐通过同一输液袋或输注系统给药；共制剂则需全面评估长期稳定性及货架期内的药物相互作用，例如基于透明质酸酶的共制剂需评估酶组分与ADC在释放机制、关键质量属性、降解谱和安全性方面的相互影响以及酶活性的维持。
第五个主题是辅料与容器密封系统。文章总结了已上市ADC常用的缓冲体系（组氨酸、MES、柠檬酸、磷酸盐、Tris、琥珀酸盐、醋酸盐等）、pH范围（5.0–8.0）、冻干保护剂（主要为二糖）和表面活性剂（聚山梨酯20或80，0.1–2 mg/ml）。例如Mylotarg®和Besponsa®分别采用磷酸盐（pH 7.5）和Tris（pH 8.0）缓冲液以保护酸敏感腙键；Trodelvy®采用较高pH（6.5）以稳定其pH依赖性释放的连接子。文章还讨论了抗氧化策略（如蛋氨酸补充、EDTA和DTPA作为螯合剂）以及冻干工艺中辅料选择对玻璃化转变温度的影响。容器密封系统方面，文章提到等离子体脉冲化学气相沉积和烘烤涂层等表面改性技术可减少冻干雾化和残留排空问题；对光敏感药物可采用琥珀色玻璃瓶和避光标签。另外，MES缓冲液在Trodelvy®中作为新型辅料仅通过厂家内部质量标准放行，磺丁基醚β-环糊精钠盐可作为稳定剂和增溶剂以减少蛋白质-蛋白质相互作用和液-液相分离。
第六个主题是ADC稳定性相关的具体组分。作者将ADC稳定性分为mAb组分、连接子组分、载荷组分和偶联特性四个层面。mAb组分方面，ADC通常比裸抗具有更低的结构稳定性和胶体稳定性，更易因热应力而变性；偶联位点附近疏水表面增加导致聚集倾向增强。连接子组分方面，文章讨论了琥珀酰亚胺环水解和马来酰亚胺交换等稳定性问题，以及通过聚乙二醇基团、碱性胺、芳环、二氧六环等结构修饰加速水解的策略；还分析了硫醚连接子的氧化及磺氧化物消除导致的游离药物释放。载荷组分方面，光稳定性、疏水性和载荷降解是重点关注内容。例如卡奇霉素类偶联物在紫外照射下快速降解，喜树碱类药物在中性和碱性条件下光降解显著。疏水性增加与体外效力增强相关，但也导致溶解度差、代谢不稳定和非特异性脱靶效应。偶联特性方面，DAR值和药物分布对产品质量至关重要。文章引述研究证明，在生理盐条件下，高DAR组分更易形成可溶性和不溶性聚集体；优化偶联工艺以提高DAR4组分比例是改善半胱氨酸偶联ADC均一性的重要策略，并以药明合联专有的WuXiDAR4™技术为例说明其可显著提高终产品中DAR4百分比。
最后，文章讨论了生产、运输和给药环节。药品生产过程中，DAR值是关键参数，高细胞毒性载荷要求封闭系统和自动化设备以及严格的安全控制措施。一次性生产技术可降低交叉污染风险，但需关注工艺相关可提取物和浸出物的控制，并遵循USP <1665>的提取方案。储存和运输方面，温度波动、反复冻融、冻干条件不当都可能引起游离药物增加和蛋白聚集；常见的原液容器包括可耐-90°C的聚碳酸酯和高密度聚乙烯瓶、脆化温度为-40°C的聚对苯二甲酸乙二醇酯改性材料以及乙烯-醋酸乙烯酯袋。给药环节则强调使用密闭系统转移装置（Closed System Transfer Device, CSTD）以保护操作人员免受危险药物暴露，并进行临床使用期测试以验证相容性和剂量回收率。
本文的学术价值和实践意义在于首次系统梳理了已上市ADC制剂的配方组成和开发策略，明确了ADC制剂开发区别于裸抗的关键技术难点，并提出相应对策。该综述为从事ADC药物开发的配方科学家、CMC研究人员和监管人员提供了从先导分子筛选到商业化生产的全流程参考，有助于推进新一代ADC尤其是皮下给药和高浓度制剂的研发。文章还指出了未来发展方向，包括新型辅料体系、协同稳定剂组合以及高通量稳定性指示方法的应用。