本研究是一项于2026年3月5日发表在《Cell Stem Cell》期刊上的临床与转化研究报告。通讯作者是来自Longeveron Inc.和迈阿密大学米勒医学院跨学科干细胞研究所的Joshua M. Hare博士。该研究的主要作者包括Jorge G. Ruiz、Anthony A. Oliva, Jr.、Kevin N. Ramdas等多位来自美国、日本等国研究机构和临床中心的学者。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的IIb期剂量递增临床试验，旨在评估一种名为laromestrocel（也称lomecel-B）的同种异体间充质干细胞（Mesenchymal Stem Cells, MSCs）产品，用于治疗老年衰弱综合征（aging frailty）的安全性、有效性和最佳剂量。

研究背景方面，衰弱综合征是一种与年龄增长相关的多系统功能衰退状态，其特征是对应激源的脆弱性增加，导致残疾、活动能力受损、住院和死亡的风险显著升高。据统计，65岁及以上人群中约有12%-24%受到衰弱影响。其核心表现之一是身体功能（包括力量和耐力）的下降，导致活动范围受限、生活质量降低和日常生活活动能力受损。目前，缺乏针对衰弱的有效治疗方法。衰弱的潜在病理机制复杂，包括慢性低度炎症（即“炎性衰老”或“inflammaging”）、血管内皮功能障碍以及包括肌肉、神经和造血干细胞在内的多种干细胞数量和再生能力下降。基于此，靶向这些潜在机制（如干细胞修复）的治疗策略可能显示出临床益处。Laromestrocel是一种源自人骨髓的同种异体MSCs，具有多模式作用机制，包括潜在的抗炎、改善血管功能/促进血管修复以及提升骨骼肌能量代谢等作用，可能同时针对衰弱的多个生物学靶点。此前的研究已提示laromestrocel在治疗老年衰弱和阿尔茨海默病方面具有潜力和良好的安全性。本研究旨在通过一个严谨设计的IIb期试验，系统评估laromestrocel对衰弱患者身体功能（以6分钟步行试验（6-Minute Walk Test, 6MWT）为主要终点）的改善作用，探索剂量-反应关系，评估患者报告的结局，并寻找可能与治疗反应相关的血清生物标志物。

研究工作的详细流程如下。本研究的设计和执行遵循了严格的临床研究规范。研究纳入标准包括：年龄70至85岁；加拿大健康与衰老研究临床衰弱量表（Canadian Study of Health and Aging Clinical Frailty Scale, CSHA-CFS）评分为5分（轻度衰弱）或6分（中度衰弱）；6MWT距离在200至400米之间；血清肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）水平≥2.5 pg/mL（作为系统性炎症的标志）；认知功能正常。关键排除标准包括诊断痴呆或其他致残性神经系统疾病、控制不佳的糖尿病、活动性恶性肿瘤、严重的器官功能障碍等。研究共筛查了365名受试者，其中155名符合标准并被随机分组。7名受试者在输注前退出，因此安全分析人群包括148名接受了一次静脉输注的受试者（安全人群）。在这些人中，143名至少完成了一次随访访视，构成了用于疗效分析的改良意向治疗（modified intention-to-treat, mITT）人群。受试者被随机分配至五个治疗组：安慰剂组（n=29）、laromestrocel 25百万细胞组（25M, n=35）、50M组（n=30）、100M组（n=33）和200M组（n=16）。研究产品（laromestrocel或安慰剂）为单次静脉输注。安慰剂为含有人血清白蛋白和冷冻保护剂二甲基亚砜（Dimethyl sulfoxide, DMSO）的溶液。研究的主要终点是输注后6个月时，各laromestrocel剂量组与安慰剂组相比6MWT距离变化的差异，以及剂量-反应关系的检验。关键的次要终点和探索性终点包括：6MWT距离在9个月时的变化；患者报告结局测量信息系统（Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS）的身体功能、移动能力和上肢功能评分的变化；CSHA-CFS评分的变化；以及一系列血清生物标志物（包括血管生成和炎症相关标志物）的水平变化，其中可溶性酪氨酸激酶受体2（Soluble Tyrosine kinase with Immunoglobulin and Epid Growth factor homology domains 2, sTie2）是预设的关键探索性生物标志物。安全性评估贯穿整个研究期间。数据分析采用了混合效应模型重复测量、多重比较程序与建模以及相关性分析等多种统计方法。研究的一个特殊之处在于，它采用了预设的剂量-反应模型分析（MCP-Mod方法）来评估laromestrocel的剂量依赖性效应，这是一种用于探索剂量-反应关系的现代临床试验分析方法。

研究的主要结果如下。首先，在基线特征上，五个治疗组在年龄、性别、种族、衰弱评分和6MWT基线距离等方面均平衡良好，平均6MWT距离约为300米。关于主要终点，在输注后6个月时，虽然各laromestrocel组的6MWT距离相对于安慰剂组均呈现数值上的改善，但单个剂量组与安慰剂组的直接比较未达到统计学显著性。然而，预先设定的剂量-反应分析（研究的第二个主要终点组成部分）显示，在6个月时，laromestrocel剂量增加与6MWT距离改善之间存在统计学上显著的剂量-反应关系。所有测试的五种剂量-反应模型均显著，其中线性模型的拟合度最佳。当观察时间延长至9个月时，治疗组与安慰剂组之间的差异变得更加明显和持续。最高剂量组（200M laromestrocel）在9个月时与安慰剂相比，6MWT距离改善了63.4米，这一差异具有高度统计学意义。同时，50M剂量组在9个月时也显示出显著优于安慰剂的改善。重要的是，安慰剂组的6MWT距离在9个月时呈现出从基线下降的趋势，而多个laromestrocel治疗组则显示出持续的改善。这种随时间推移而扩大的组间差异，提示laromestrocel可能具有持续的生物活性或延迟的下游效应。从临床意义角度看，最高剂量组观察到的超过60米的改善幅度，超过了多个疾病人群中定义的6MWT最小临床重要差异阈值，具有明确的临床意义。

其次，在患者报告结局方面，虽然各laromestrocel组PROMIS身体功能评分相对于安慰剂的变化未达到统计学显著性，但6MWT距离的改善与PROMIS身体功能评分的变化在6个月时呈显著正相关。这表明客观测量的身体功能改善与患者自我感知的功能提升是一致的。此外，6MWT距离的改善也与PROMIS移动能力评分和上肢功能评分的改善显著相关。在衰弱状态评估方面，使用CSHA-CFS量表发现，在输注后9个月时，接受laromestrocel治疗的受试者中，有更高比例的人其衰弱等级得到改善（例如，改善至“良好”等级），而安慰剂组中处于“中度衰弱”等级的比例则更高。这进一步提示laromestrocel可能带来临床获益。

第三，在生物标志物探索方面，研究筛选了多个血管生成和炎症相关的血清标志物。其中，可溶性Tie2受体（sTie2）被确定为关键候选生物标志物。Tie2是一种存在于微血管内皮细胞上的酪氨酸激酶受体，参与调节血管稳定、血管生成和炎症反应。其胞外域被基质金属蛋白酶（MMPs）切割后产生sTie2进入循环，因此血液中sTie2水平升高通常反映血管内皮功能障碍或血管炎症。本研究发现，laromestrocel治疗后，血清sTie2水平呈剂量依赖性下降。例如，100M剂量组在输注后6个月和9个月时，sTie2水平均显著低于安慰剂组。剂量-反应分析显示，sTie2的下降与laromestrocel剂量相关，最佳拟合模型为sigmoidal Emax模型，效应在50M剂量附近达到平台。其他一些血管生长因子（如胎盘生长因子、血管内皮生长因子D）也显示出有益的数值变化趋势，但未呈现清晰的剂量-反应关系。C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）这一系统性炎症标志物则未显示显著变化。

第四，在安全性方面，研究未发现laromestrocel相关的安全性问题。由美国国家衰老研究所任命的数据与安全监察委员会和药物警戒监督员均未提出安全关切。治疗相关严重不良事件的比例在各组间相当。研究期间发生两例死亡（一例在100M组，一例在安慰剂组），均被认为与研究产品无关。laromestrocel输注耐受性良好。不同laromestrocel组在跌倒、骨折、住院等事件发生率上与安慰剂组无统计学差异。

研究的结论是，单次静脉输注同种异体间充质干细胞laromestrocel，能够在患有轻度至中度衰弱的老年受试者中，产生具有临床意义、剂量依赖性和时间持续性的身体功能改善，主要体现在6分钟步行距离的增加。这种客观改善与患者自我报告的功能提升相关，并伴随着衰弱程度的减轻。血清sTie2水平的剂量依赖性降低，为laromestrocel可能通过改善血管功能和减轻“炎性衰老”来发挥作用的机制提供了潜在的生动力学证据和生物标志物线索。这些发现为干细胞疗法应用于衰弱综合征的管理，特别是改善活动能力低下这一核心问题，提供了有力的IIb期临床试验证据。

本研究的重要亮点在于：第一，这是首个在衰弱患者中系统探索间充质干细胞剂量-反应关系的随机对照试验，采用了现代剂量-反应建模方法，为确定最佳治疗剂量提供了坚实数据。第二，研究发现了具有潜在机制提示意义的生物标志物sTie2，其变化与治疗剂量和功能改善相关联，为理解MSCs在衰弱中的作用机制和未来开发伴随诊断工具开辟了新路径。第三，研究证实了laromestrocel在衰弱这一复杂综合征中的治疗潜力，改善幅度具有明确的临床相关性，为目标人群带来了提高生活质量和健康寿命的希望。第四，研究设计严谨，纳入了血清炎症标志物作为入组标准之一，试图富集可能对免疫调节治疗更敏感的人群，增加了试验的生物学合理性。

此外，本研究也存在一些局限性，例如每个治疗组的样本量相对较小；研究排除了痴呆患者，因此结果不能推广至合并认知障碍的衰弱人群；100M剂量组中女性比例相对其他组偏低；最高剂量200M组的样本量小于其他组（因为该组是在研究入组开始后追加的）。未来的研究需要更长的随访时间（如2年）来评估效果的持久性，并进一步探索laromestrocel对认知功能、其他衰弱评估工具（如累积缺陷指数）的影响，以及更深入地阐明其改善血管功能和肌肉耐力的具体细胞分子机制。