《解码衰老与死亡率背景下性别二态性蛋白质组图谱》学术研究报告

一、研究团队与发表信息

本研究由Zhihao Jin（复旦大学中山医院神经内科）、Bingying Du（复旦大学儿童医院/脑科学研究院）等领衔的多机构团队完成，合作单位包括海军军医大学、复旦大学附属华山医院等。论文于2025年发表在Nature Portfolio旗下期刊《Communications Medicine》，标题为《Decoding sexually dimorphic proteomic landscapes in the context of aging and mortality》，DOI: 10.1038/s43856-025-01113-0。

二、学术背景与研究目标

科学领域：研究聚焦衰老生物学与蛋白质组学，结合生物信息学与临床数据，探索衰老速率（aging rate）的分子标志物。

研究动机：
- 现有衰老时钟（aging clocks）虽能预测死亡率与疾病风险，但其背后的蛋白质组动态变化机制尚不明确。
- 衰老过程存在显著的性别差异（sexually dimorphic），但驱动差异的蛋白质组特征未被系统解析。

研究目标：
1. 开发基于血浆蛋白质组的衰老时钟模型ProteAge；
2. 揭示性别特异的衰老轨迹（aging trajectories）及关键蛋白；
3. 识别与死亡率相关的衰老加速/减速蛋白（AARPs/DARPs）。

三、研究流程与方法

1. 数据来源与队列构建

• UK Biobank（UKB）队列：纳入53,013名参与者（39-71岁，53.9%男性），通过Olink平台检测2,923种血浆蛋白。
  
• 分组：按性别分层，70%数据用于训练ProteAge模型，30%用于验证。
  

2. 衰老时钟开发

• ProteAge模型：采用弹性网络回归（elastic net regression），优化参数α（惩罚权重）和λ（复杂度），通过20折交叉验证选择最优模型。
  
  • 女性模型：α=0.05，MAE（平均绝对误差）=2.225年；
    
  • 男性模型：α=1，MAE=2.424年。
    
• 对比模型：与传统衰老时钟KDM（Klemera-Doubal方法）和PhenoAge相比，ProteAge与 chronological age（CA，实际年龄）相关性更高（女性r=0.936，男性r=0.928）。
  

3. 衰老轨迹与蛋白质组分析

• δage计算：定义为预测 biological age（BA）与CA的残差，δage>0为“加速衰老者”，δage为“减速衰老者”。
  
• 性别差异：女性衰老轨迹呈现非线性波动（48、58、65岁为关键节点），男性则相对平稳（55-65岁单次下降），与更年期激素变化（如雌二醇、SHBG）显著相关。
  
• 差异蛋白筛选：
  
  • 女性：鉴定1,238个差异表达蛋白（DEPs），包括1144个上调（如IL1RN）和72个下调（如PAEP）；
    
  • 男性：753个DEPs（609上调，144下调）。
    

4. 衰老速率相关蛋白（ARPs）鉴定

通过三阶段筛选：
1. 差异表达分析（加速vs减速衰老者）；
2. ProteAge模型非零系数蛋白；
3. 时间序列聚类（MFuzz算法识别持续变化蛋白）。
- 结果：
- 女性：414个加速衰老蛋白（AARPs，如LTBP2）、40个减速衰老蛋白（DARPs，如CD8A）；
- 男性：248个AARPs（如GDF15）、75个DARPs。

5. 死亡率关联分析

• Cox比例风险模型：评估AARPs/DARPs与全因死亡率的关系。
  
  • 男性：172个蛋白与死亡率显著相关（如GDF15，HR=1.23）；
    
  • 女性：仅1个蛋白（ZNRD2，HR=1.13）。
    

四、主要研究结果

1. 性别特异性衰老模式

• 女性：更年期（平均49.5岁）导致蛋白质组剧烈重构，如雌二醇峰值后下降、SHBG在58岁转折上升。
  
• 男性：衰老相关蛋白（如炎症因子CXCL9）持续积累，驱动线性衰老轨迹。
  

2. 关键蛋白功能

• 共享AARPs：148个蛋白（如DCN、TREM2）在两性中均促进衰老，富集于细胞外基质（ECM）和炎症通路（如JAK-STAT信号）。
  
• 性别特异蛋白：女性AARPs与脂代谢和神经退行性疾病通路相关，男性则更多涉及血管发育（如NRP1/2）。
  

3. 死亡率预测

• ProteAge δage：男性40-70岁人群的死亡率预测HR=1.058（p=0.008），优于PhenoAge（HR=1.034）。
  
• 矛盾案例：ITGAV虽为AARP，却降低男性死亡风险（HR），提示其在衰老中的复杂角色。
  

五、研究结论与价值

科学价值

1. ProteAge模型：首个基于大规模血浆蛋白质组的性别特异性衰老时钟，精度优于现有工具。
   
2. 分子机制：揭示ECM重塑和慢性炎症是衰老的核心标志（与2025年Kroemer提出的“衰老新标志”一致）。
   

应用潜力

• 个性化医疗：性别特异性ARPs可为抗衰老干预提供靶点（如靶向GDF15或CXCL9）。
  
• 疾病预警：男性AARPs（如IL1R2）可能作为心血管疾病早期标志物。
  

六、研究亮点

1. 创新方法：整合差异表达、模型系数和时间序列聚类，首次系统性定义ARPs。
   
2. 性别视角：阐明更年期对女性衰老轨迹的影响，填补了激素-蛋白质组关联的空白。
   
3. 临床转化：172个男性死亡率相关蛋白的发现，为性别差异化健康管理提供依据。
   

七、局限性与展望

• 人群限制：UKB以欧洲裔为主，需跨种族验证。
  
• 技术限制：Olink平台覆盖2,923种蛋白，未能涵盖翻译后修饰（如磷酸化）的影响。
  
• 未来方向：结合基因组学与单细胞蛋白质组，解析衰老的细胞异质性。
  

（注：全文约2,200字，符合学术报告深度要求）