学术报告：免疫检查点抑制剂抗PD-1治疗所引发的免疫相关银屑病反应研究

作者与发表信息

本文为原创研究，主要作者为Martina Morelli、Maria Luigia Carbone、Giovanni Luca Scaglione、Claudia Scarponi、Valentina Di Francesco、Sabatino Pallotta、Federica De Galitiis、Siavash Rahimi、Stefania Madonna、Cristina Maria Failla以及Cristina Albanesi。研究机构主要为位于意大利罗马的Istituto Dermopatico dell’Immacolata (IDI-IRCCS)。该研究发表于学术期刊《Frontiers in Immunology》，文章发表时间为2024年3月1日，DOI为10.3389/fimmu.2024.1346687。

学术背景

科学领域与研究动机

本文研究的科学领域为免疫学与皮肤病学，研究聚焦于免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）治疗对皮肤的免疫相关副作用，尤其是抗PD-1（programmed cell death protein 1, PD-1）治疗中引发的与银屑病相关的免疫反应。抗PD-1疗法已经在多种恶性肿瘤（如黑色素瘤和肺癌）的治疗中显示出显著疗效。然而，这种疗法也可以引发包括银屑病样皮炎在内的一系列皮肤副作用，其病理机制尚未被完全阐明。利用这种疗法引发的免疫反应是否与经典银屑病的病理机制存在类似性，患者是否具有银屑病遗传易感性，均是亟待解决的科学问题。

研究目的

该研究的主要目标是通过比较抗PD-1治疗引发的银屑病样皮肤反应与经典银屑病及抗TNF-α疗法诱发的银屑病反应，分析这些临床表现背后的免疫学特征和遗传背景，从而明确抗PD-1相关银屑病的致病机理。

研究流程与方法

总体实验设计

本研究包括以下几个主要步骤： 1. 患者招募和样本收集：纳入3名接受抗PD-1疗法（Nivolumab，纳武利尤单抗）的癌症患者，其中2例为黑色素瘤，1例为肺癌。这些患者因治疗引发银屑病。同时，为对比研究还招募了6名经典斑块型银屑病患者（中度到重度）以及3名因抗TNF-α疗法（Adalimumab,阿达木单抗）治疗间接诱发银屑病的患者。 2. 样本处理与免疫组化检测：对患者的皮损样本进行了多种免疫细胞标志物（如CD3、CD8、CD11c、IL-17A等）及银屑病自身抗原ADAMTSL5的免疫组化（IHC）分析。 3. 基因突变分析：利用新一代测序（next-generation sequencing, NGS），分析患者的银屑病遗传易感基因（如HLA-C、ERAP1等）的单核苷酸多态性（SNPs）。 4. 分子分析：通过qPCR检测皮损中关键炎性因子（如IL-6、TNF-α、IL-23、IL-17A等）mRNA的表达水平以评估炎症模式。

研究对象处理

患者皮损样本采用8毫米皮肤活检获取，并分为两部分，一部分用于免疫组化，另一部分提取RNA进行分子分析。同时，从患者血液中提取DNA进行基因组学检测。数据的统计分析使用GraphPad Prism软件完成，所有分析以p值小于0.05为显著性标准。

主要研究结果

临床表现与组织病理学特征

• 患者临床病例总结：

  • 患者1，70岁男性肺癌患者，在治疗后2周时再现既往银屑病（PASI评分为21），治疗100周后另外并发大疱性类天疱疮。患者仍持续接受抗PD-1治疗。
  • 患者2，67岁男性黑色素瘤患者，治疗后20周时发展出白癜风，52周后出现斑块型银屑病（PASI评分为8）。该患者未接受银屑病专门治疗。
  • 患者3，62岁女性黑色素瘤患者，治疗4周后出现严重的银屑病（PASI评分为15）后停止抗PD-1疗法。

• 组织病理学分析： 皮损呈现角化过度、表皮增生和炎性细胞浸润，伴有Munro微脓肿的特征性表现。

免疫细胞浸润模式

• 抗PD-1诱导银屑病与经典银屑病对比：
  • 抗PD-1诱导的银屑病皮损中，CD8+ T细胞和CD11c+树突状细胞大量浸润表皮。
  • 炎症因子如IL-17A、IL-23、IFN-γ、IL-22的表达显著升高，水平与慢性银屑病皮损相当。
  • 表现为适应性免疫为主导的炎症模式，而非急性银屑病或抗TNF-α疗法诱导的银屑病中以先天免疫主导为特征的炎症。

ADAMTSL5抗原的表达

• 抗PD-1诱导的银屑病和经典银屑病中均显示ADAMTSL5抗原的高表达。此抗原不仅存在于角质形成细胞和基底层黑色素细胞中，还显著表达于炎症细胞和血管周围。

遗传易感性分析

• 所有患者均携带多个HLA-C以及ERAP1基因区域的SNPs，但未检测到HLA-Cw6高危等位基因。
• 患者分别携带一组特异的突变模式，可能影响HLA-C表达水平及MHC I类分子呈递抗原的能力。
• ERAP1相关单倍型可能通过生成针对ADAMTSL5的自身抗原表位，进而驱动针对黑色素细胞的CD8+ T细胞应答。

研究结论与意义

研究结论

本文研究结果表明，抗PD-1治疗导致的银屑病反应与经典慢性银屑病在免疫病理特征上具有很高的相似性，主要表现在： 1. 适应性免疫的主导作用：炎症反应以CD8+ T细胞主导，伴随与慢性银屑病相关的多种细胞因子升高。 2. 特异性自身抗原ADAMTSL5的表达：该抗原在抗PD-1相关银屑病中持续表达，同时存在于肿瘤组织中，提示其可能在驱动免疫应答方面的双重角色。

学术意义与应用价值

1. 学术意义：研究阐明了适应性免疫在抗PD-1诱导银屑病反应中的主导作用，并揭示了ADAMTSL5与皮肤病损及癌症免疫反应的潜在联系。
2. 应用价值：研究有助于为抗PD-1治疗引发的自身免疫反应提供科学指导，为更好地管理免疫相关不良事件以及开发个性化治疗提供依据。

研究亮点

• 发现：适应性免疫显著主导抗PD-1相关银屑病反应。
• 新颖性：首次明确抗PD-1治疗下ADAMTSL5大量表达，其在癌症及银屑病中的双重功能值得探索。
• 特异性：研究揭示了癌症患者特异性银屑病遗传易感性与治疗诱导炎症的关系。

上述研究在免疫学、皮肤病学及肿瘤治疗领域具有重要意义，为进一步研究免疫相关皮肤反应提供了科学基础。