学术研究报告：DrugEx v3——基于图Transformer强化学习的支架约束药物设计方法

作者及发表信息
本研究的核心作者包括Xuhan Liu（荷兰莱顿大学药物研究与安全中心）、Kai Ye（西安交通大学电子与信息工程学院）、Herman W. T. van Vlijmen（莱顿大学与杨森制药）、Adriaan P. IJzerman（莱顿大学）和Gerard J. P. van Westen（莱顿大学，通讯作者）。研究发表于2023年的*Journal of Cheminformatics*，文章标题为《DrugEx v3: Scaffold-constrained drug design with graph transformer-based reinforcement learning》，采用开放获取模式（Creative Commons Attribution 4.0国际许可协议）。

学术背景

研究领域与动机
本研究属于计算药物设计（Computational Drug Design）领域，聚焦于从头药物设计（de novo drug design）中的支架约束分子生成问题。传统药物设计常以特定支架（scaffold）为起点，通过修饰侧链探索化学空间，但现有深度学习方法（如基于SMILES的模型）难以灵活整合用户指定的支架信息。为此，作者团队升级了此前开发的DrugEx方法（基于多目标强化学习），提出DrugEx v3，旨在通过图Transformer架构实现用户自定义支架的分子生成，并提升生成分子的多样性与药物活性。

科学问题与目标
- 核心问题：现有生成模型（如RNN、VAE）无法直接接受用户输入的支架片段，且需针对不同目标重新训练。
- 目标：开发一种端到端模型，支持多片段组合输入，生成满足活性（如腺苷A2A受体拮抗剂）和类药性（如QED评分）要求的分子。

研究方法与流程

1. 数据准备与分子表示

• 数据来源：
  
  • ChEMBL数据集：约170万小分子（经去电荷、去除金属等预处理）。
    
  • 配体数据集：10,828个腺苷受体（A1/A2A/A2B/A3）配体，按活性阈值（pChEMBL≥6.5）分为活性（ligand+）、非活性（ligand−）和未定（ligand0）三类。
    
• 分子片段化：使用BRICS算法将分子分解为片段，构建“支架-分子”对（如片段A+B→分子M），生成约900万训练对。
  
• 分子表示：
  
  • SMILES序列：传统字符级表示，需处理语法约束（如括号、环编号）。
    
  • 图表示（Graph）：创新性提出五维矩阵（原子类型、键类型、连接原子索引、当前原子索引、片段索引），支持化学价规则实时校验。
    

2. 模型架构对比

研究对比了四种端到端深度学习模型：
1. 图Transformer（Graph Transformer）：核心创新模型，扩展标准Transformer的注意力机制，引入基于邻接矩阵的原子/键位置编码（Positional Encoding），解决图结构并行处理问题。
2. LSTM基础模型（LSTM-base）：基于RNN的编码器-解码器结构。
3. LSTM+注意力机制（LSTM+Attn）：增加注意力层以捕捉长程依赖。
4. 序列Transformer（Sequential Transformer）：处理SMILES序列的标准Transformer。

3. 多目标强化学习框架

• 目标函数：结合A2A受体亲和力预测（随机森林模型，输入为ECFP6指纹和19种物化描述符）和类药性评分（QED），通过Pareto排序算法优化多目标权衡。
  
• 策略梯度训练：生成器（Agent）通过策略梯度更新参数，环境（Environment）提供奖励信号（如活性分子奖励值>0.5）。
  
• 探索策略：引入探索网络（Exploration Net，固定参数）与利用网络（Exploitation Net，动态更新），平衡生成多样性与目标导向性。
  

4. 性能评估指标

• 有效性（Validity）：生成分子是否符合化学规则（图Transformer达100%）。
  
• 准确性（Accuracy）：生成分子是否包含输入支架（99.7%）。
  
• 新颖性（Novelty）：未在训练集中出现的分子占比（68.9%）。
  
• 多样性（Diversity）：基于Solow-Polasky测度（值>0.84）。
  

主要结果

1. 模型性能对比

   • 图Transformer全面领先：在有效性、准确性、新颖性上显著优于SMILES-based模型（如LSTM-base准确性仅57%）。
     
   • 合成可行性（SA评分）不足：因图模型生成罕见环系，SA评分低于SMILES模型（需后续优化）。
     

2. 强化学习效果

   • 单目标（A2A亲和力）：86.1%生成分子预测为活性，但部分分子超500 Da，类药性差。
     
   • 多目标（亲和力+QED）：74.6%活性分子，且类药性提升（图6展示化学空间覆盖训练集）。
     

3. 实际应用案例

   • 生成30个基于已知支架（如呋喃、三嗪）的A2A受体配体（图7），预测活性（pChEMBL>6.5），无反应性基团，可作为先导化合物优化起点。
     

结论与价值

科学意义
- 方法学创新：首次将图Transformer应用于支架约束药物设计，解决SMILES模型的语法限制和化学价校验难题。
- 工具开源：代码公开于GitHub（https://github.com/cddleiden/drugex），推动领域发展。

应用前景
- 多场景扩展：未来可结合蛋白信息（如序列、结构）设计靶向特定蛋白的配体，或优化ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）性质。

研究亮点

1. 创新模型架构：图Transformer通过邻接矩阵编码原子/键位置，支持多片段并行生长与连接。
   
2. 化学规则内嵌：实时价态校验确保100%有效性，优于SMILES模型的90%左右。
   
3. 多目标强化学习：Pareto排序平衡活性与类药性，ε=0.3时生成56.8%独特活性分子。
   
4. 领域针对性验证：以腺苷A2A受体为案例，证明方法在GPCR药物设计中的实用性。
   

局限与展望
- 芳香键处理：当前忽略芳香键，依赖RDKit后续校正，可能引发支架匹配误差。
- 合成可行性：需进一步整合合成可及性评分（SA）优化策略。

（全文约2400字）