这项研究由Lanqi Gong、Jie Luo、Emily Yang等来自美国国立卫生研究院国家癌症研究所（National Cancer Institute, NIH）、香港大学（The University of Hong Kong）等机构的团队共同完成，于2025年9月4日发表在《Cell》期刊上（卷188，第1-19页）。研究聚焦于癌症免疫治疗领域，通过开发名为”癌症免疫学数据引擎”（Cancer Immunology Data Engine, CIDE）的创新平台，系统性地揭示了分泌蛋白对免疫治疗疗效的调控作用，并发现了关键分子AOAH（acyloxyacyl hydrolase）的免疫增强机制。

学术背景

分泌蛋白（secreted proteins）作为细胞间通讯的核心介质，在肿瘤微环境调控中发挥关键作用。然而，人类基因组中约1,903个编码分泌蛋白的基因中，61%尚未被报道与癌症相关功能。传统遗传筛选方法（如CRISPR、shRNA）因存在旁分泌补偿效应，难以有效研究分泌蛋白功能。同时，现有免疫治疗生物标志物（如IFN-γ、CXCL13等）在不同肿瘤类型中预测效果不稳定。为此，研究团队提出通过整合临床组学数据的新策略，建立多组学关联分析平台CIDE，旨在发现新型分泌蛋白调节因子并阐明其机制。

研究流程与方法

1. CIDE平台构建与数据整合

研究团队收集了90个免疫治疗队列的8,575份肿瘤组学数据（涵盖5,957例患者、17种实体瘤），包括转录组、拷贝数变异、体细胞突变和DNA甲基化数据。通过统一质控流程（quality filters）处理数据后，开发了交互式分析平台（https://cide.ccr.cancer.gov），其核心功能包括： - 风险评分系统：计算基因表达与临床结局的关联性（Cox比例风险模型） - 优先级排序算法：采用Wilcoxon符号秩检验对1,903个分泌蛋白基因进行跨队列meta分析 - 多模态数据关联模块：整合单细胞RNA测序（scRNA-seq）、CRISPR筛选数据和DepMap数据库

2. 分泌蛋白筛选与验证

通过CIDE分析鉴定出136个与免疫治疗结局显著相关的分泌蛋白，其中70个与良好预后相关（如AOAH、CR1L、COLQ），66个与不良预后相关（如ADAMTS7）。针对排名前四的候选分子，研究团队在小鼠模型中进行了功能验证： - 构建过表达细胞系：通过慢病毒转导在B16黑色素瘤细胞中过表达AOAH/CR1L/COLQ/ADAMTS7 - 体内药效评估：采用皮下移植瘤模型（n=8-10/组），联合抗PD-1治疗监测肿瘤生长 - 混合移植实验：证实10% AOAH过表达细胞即可显著增强免疫治疗效果

3. AOAH机制研究

通过多组学技术系统解析AOAH的作用机制： - 转录组分析：RNA-seq显示AOah诱导花生四烯酸代谢（arachidonic acid metabolism）、TCR信号等通路激活 - 单细胞测序：发现AOah促进CD8+ T细胞克隆扩增（clonality提高2.1倍，p<0.01） - 脂质组学：质谱检测揭示AOah特异性降解磷脂酰胆碱（PC(16:0-20:4)和PC(18:0-20:4)） - 结构功能研究：定点突变证实Ser263是催化关键位点（酶活性降低67%，p<0.001）

4. 治疗策略开发

• 重组蛋白治疗：纯化>99.7%的人源AOAH-Fc融合蛋白（2-5 mg/kg），瘤内注射使肿瘤体积缩小78%
• 细胞治疗：AOah-armored TCR-T细胞显著延长荷瘤小鼠生存期（HR=0.32，p=0.008）

主要发现

1. CIDE平台验证：在50个转录组队列中，AOah风险评分与免疫治疗响应显著相关（AUC=0.71），且与CD8+ T细胞浸润正相关（r=0.63，p=1.2e-5）
2. 功能机制：AOah通过其磷脂酶活性降解免疫抑制性脂质PC(16:0-20:4)，从而：
   • 增强TCR对弱抗原的敏感性（IFN-γ分泌提高3.2倍）
   • 保护树突细胞功能（MHC-II表达提升2.4倍）
3. 治疗价值：在自发性肝癌模型（MYC/β-catenin驱动）中，AOah过表达使肿瘤负荷降低64%（p=0.003）

结论与价值

该研究建立了首个整合免疫治疗临床结局的多组学分析平台CIDE，突破了分泌蛋白研究的传统技术瓶颈。发现AOah通过调控脂质代谢微环境增强抗肿瘤免疫的全新机制，为开发新型联合免疫疗法提供了： - 科学价值：揭示磷脂代谢与T细胞功能的直接联系，拓展了肿瘤免疫代谢研究范式 - 临床价值：AOah重组蛋白和基因修饰细胞疗法已完成临床前概念验证，专利已申请（NIH Provisional Patent）

研究亮点

1. 方法创新性：CIDE平台首次实现90个免疫治疗队列的标准化整合，解决临床组学数据异质性难题
2. 机制突破：发现AOah依赖Ser263催化位点调控”磷脂-TCR”轴的全新信号通路
3. 转化意义：开发的可溶性AOah-Fc融合蛋白（endotoxin<0.1 EU/mg）符合临床级生产标准

局限性与展望

当前瘤内给药方式限制临床适用性，未来需优化系统递送策略。ADAMTS7等候选分子的机制仍有待深入解析。研究者已公开所有分析代码（GitHub: data2intelligence/cide_main），促进领域协同创新。