学术报告：PRO-CTCAE在肿瘤临床试验中的项目选择方法

作者及机构
本文由Peter C. Trask（Genentech）、Amylou C. Dueck（Mayo Clinic）、Elisabeth Piault和Alicyn Campbell（Genentech）共同完成，并代表“行业PRO-CTCAE工作组”（Industry PRO-CTCAE WG）发表。研究发表于期刊Clinical Trials 2018年第15卷第6期（616–623页）。

学术背景
随着肿瘤治疗方案的进步，患者生存期延长，关注生存质量及治疗耐受性成为临床研究的重点。传统由临床医生报告的不良事件（Adverse Events, AEs）存在漏报或低估症状性不良事件的问题，而患者自报结局（Patient-Reported Outcomes, PROs）能更准确地捕捉患者的主观体验。美国国家癌症研究所（NCI）开发的“患者报告版不良事件通用术语标准”（PRO-CTCAE）是一个包含78种常见症状的标准化工具，旨在通过患者视角补充传统CTCAE的不足。美国食品药品监督管理局（FDA）推荐在临床试验中使用PRO-CTCAE，但缺乏针对工业界赞助试验的项目选择指南。本文旨在为早期和晚期肿瘤临床试验提供PRO-CTCAE项目选择的共识性建议。

研究内容与方法
研究分为早期临床试验（I/II期）和晚期临床试验（III期/注册试验）两部分，分别制定项目选择流程：

1. 早期临床试验

   • 目标：在安全性数据有限的情况下，基于假设生成原则选择PRO-CTCAE项目。
     
   • 方法：
     
     • 多学科工作组：由安全性、临床科学、统计学等领域的专家组成，评估治疗相关毒性的可能性和患者报告方式。
       
     • 证据来源：
       
     • 既往I期试验数据（选择发生率≥10%的1-2级不良事件）；
       
     • 相同作用机制药物的已知毒性；
       
     • 该疾病标准治疗的常见症状；
       
     • 患者特别关注的症状（如乳腺癌脱发、胶质母细胞瘤神经毒性）；
       
     • 动物实验中的可观察症状（如食欲下降）。
       
     • 开放文本字段：纳入PRO-CTCAE的开放式问题，以捕捉未预见的症状。
       
   • 案例：在一项急性髓系白血病I/II期试验中，通过分析既往化合物数据筛选出28个症状（对应23种不良事件），最终形成50个问题的问卷。
     

2. 晚期临床试验

   • 目标：在已有安全性数据的基础上，选择与治疗和对照方案相关的症状，避免与其他PRO工具（如EORTC QLQ-C30）重复。
     
   • 方法：
     
     • 跨职能团队：结合研究者手册和患者倡导者反馈，筛选需补充临床报告的症状。
       
     • 排除标准：
       
     • 依赖实验室检查的不良事件（如贫血）；
       
     • 其他PRO工具已覆盖的症状（如疼痛）。
       
     • 新增评估：建议加入患者对不良反应整体困扰程度的单项评分。
       
   • 案例：在一项去势抵抗性前列腺癌III期试验中，从PRO-CTCAE中筛选出8种症状（如食欲下降、恶心），共11个项目，并额外加入一项整体困扰评分。
     

主要结果
- 早期试验：通过多源证据生成症状列表，平衡患者负担与数据价值。例如，在白血病试验中，通过机制分析确定了28个核心症状。
- 晚期试验：聚焦治疗特异性症状，避免冗余。前列腺癌试验中，最终选择的8种症状均与治疗机制相关，且未被其他PRO工具覆盖。
- 共识建议：提出流程图（图1和图2）指导项目选择，强调需与监管机构沟通分析方法和标签使用。

结论与价值
1. 科学价值：首次为工业界赞助的肿瘤试验提供PRO-CTCAE项目选择的标准化框架，填补了方法学空白。
2. 应用价值：
- 提升症状监测的敏感性和患者体验数据的完整性；
- 为药物风险-效益评估提供更全面的证据；
- 支持医患共享决策（如耐受性管理）。
3. 局限性：未涉及PRO-CTCAE的心理测量学验证及数据分析方法，需进一步研究。

亮点
- 创新性：首次针对工业界试验提出PRO-CTCAE的实操指南，整合多学科共识。
- 实用性：通过案例展示如何将理论框架应用于不同阶段的试验设计。
- 前瞻性：强调患者视角在药物开发中的重要性，呼应FDA“以患者为中心的药物研发”倡议。

其他有价值内容
- 开放文本字段的潜在价值：可识别未预见的症状，但需注意国际试验中的翻译和编码挑战。
- 监管建议：鼓励与FDA早期沟通，确保PRO-CTCAE数据能支持标签声明。

（注：PRO-CTCAE全称为Patient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events；CTCAE为Common Terminology Criteria for Adverse Events）