本研究由南方医科大学、华南理工大学和南方医院医学影像中心的多位学者合作完成，主要作者包括Jiamin Liu、Chuyao Chen（共同第一作者）、Huiting Chen、Cong Huang、Qingfan Ren、Mingyan Sun，通讯作者为Jia Tao（华南理工大学）、Bingquan Lin（南方医院）和Peng Zhao（南方医科大学）。研究成果于2022年11月11日发表于分析化学领域权威期刊《Analytical Chemistry》（2022, 94, 16213−16221），标题为《脑葡萄糖激活MRI造影剂用于阿尔茨海默病早期诊断》。

学术背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为神经退行性疾病的主要类型，其早期诊断面临重大挑战。传统生物标志物如β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和神经纤维缠结特异性不足，而脑葡萄糖代谢异常已被证实与AD病理进程密切相关。尽管正电子发射断层扫描（PET-CT）结合18F-FDG是当前金标准，但其高成本和放射性限制了临床应用。磁共振成像（MRI）虽具无创、高分辨率优势，但现有动态葡萄糖增强（DGE-MRI）和化学交换饱和转移（CEST-MRI）技术依赖特殊扫描序列。因此，开发一种基于常规MRI序列、特异性响应葡萄糖的激活型造影剂（Contrast Agent, CA）具有重要科学意义。

研究流程与方法
1. 造影剂ZGMP的合成与表征
- ZIF-8载体构建：通过锌离子与2-甲基咪唑（摩尔比1:70）在水相中自组装形成多孔沸石咪唑酯骨架（ZIF-8），粒径63.19±3.90 nm，比表面积1197.027 m²/g。
- 葡萄糖氧化酶（GOx）负载：采用表面附着法将GOx固定于ZIF-8，负载量12 wt%，通过SDS-PAGE和PVP交换实验证实GOx分布于载体表面。
- MnO₂与PEG修饰：通过KMnO₄与PEG600反应在ZIF-8/GOx表面包覆MnO₂纳米片（Mn含量3.5 wt%），最终产物ZGMP的XPS证实Mn(IV)存在，XRD显示其晶体结构保持稳定。

1. 体外葡萄糖响应机制验证

   • 级联反应验证：通过TMB显色实验证实GOx催化葡萄糖生成H₂O₂（线性范围0-200 μM）；紫外光谱和NaIO₄氧化实验证明H₂O₂在pH 7.0下将MnO₂还原为Mn(II)，后者通过MRI T1加权像（T1WI）信号增强（δT1与葡萄糖浓度线性相关，R1=5.05 mM⁻¹s⁻¹）。
     
   • 选择性测试：ZGMP对500 μM干扰物（氨基酸、单糖等）无响应，且脑内生理浓度的抗坏血酸（AA）和谷胱甘肽（GSH）不影响其特异性。
     

2. AD小鼠模型构建与验证

   • Aβ42寡聚体注射：通过立体定位技术向C57BL/6小鼠海马CA1区注射25 μM Aβ42寡聚体（2 μL，0.4 μL/min），对照组注射生理盐水。
     
   • 行为学验证：Morris水迷宫实验显示AD组逃避潜伏期延长（p<0.001），目标象限停留时间缩短，证实模型成功。
     

3. 体内MRI诊断应用

   • ZGMP注射与成像：向AD和正常小鼠脑实质注射ZGMP（5 mg/mL，5 μL），3.0T MRI扫描显示AD组注射45分钟后T1WI信号噪声比（SNR）显著高于对照组（p<0.0001），与年轻AD小鼠脑葡萄糖高摄取特征一致。
     
   • 生物安全性：溶血实验、血生化及组织病理学分析证实ZGMP无显著毒性。
     

主要结果与逻辑关联
- 结构表征：TEM和元素映射显示ZGMP中Zn、Mn、N均匀分布（图1d），FTIR在1650 cm⁻¹处出现GOx特征峰。
- 体外响应：1 mg/mL ZGMP对100 μM葡萄糖的δT1响应灵敏度为临床诊断提供可能（图3e）。
- 体内诊断：AD组ROI的1/T1值较对照组提升2.3倍（图5e），且信号增强区域与Aβ注射位点吻合，证实ZGMP可定位早期AD病变。

结论与价值
本研究首创的ZGMP造影剂通过葡萄糖-Mn(II)级联反应实现AD特异性成像，其科学价值在于：
1. 方法学创新：摆脱了传统葡萄糖MRI对特殊扫描序列的依赖，首次将ZIF-8/MnO₂纳米复合材料应用于神经代谢成像。
2. 临床潜力：为AD早期诊断提供低成本、无辐射的MRI解决方案，且ZGMP的生物相容性满足转化医学要求。

研究亮点
- 多学科交叉设计：结合金属有机框架（MOF）材料学、酶催化与MRI技术，开发”葡萄糖→H₂O₂→Mn(II)→T1信号”的级联放大策略。
- 高特异性诊断：通过GOx和MnO₂的双重筛选，避免脑内还原性物质干扰，实现葡萄糖特异性成像。
- 局限性：ZGMP不可逆消耗且动力学响应较慢，未来或需开发基于Gd³⁺的可逆探针。

其他价值
研究团队通过支持材料（Supporting Information）详细提供了ZGMP的合成参数、脑组织葡萄糖浓度检测数据（表S2）及不同pH下MnO₂还原效率（图S8f），为后续研究提供完整方法学参考。