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这篇文档是一篇名为《Sequential drug delivery in targeted cancer therapy》的综述文章，由Han Yu、Na Ning、Xi Meng、Chuda Chittasupho、Lingling Jiang和Yunqi Zhao联合撰写，发表于2022年3月的《Pharmaceutics》期刊上，文章主要探讨了针对癌症治疗的顺序靶向药物递送系统的最新研究进展。作者团队来自温州肯恩大学科学与技术学院、温州肯恩大学应用生物与生物制药信息学重点实验室以及泰国清迈大学药学院。
文章首先强调了癌症作为全球主要公共卫生问题的严重性。传统化疗、放疗和手术治疗虽然能一定程度抑制肿瘤，但存在毒副作用大、缺乏选择性、多药耐药性等局限。因此，靶向递送系统成为近年研究热点。作者指出，顺序靶向递送系统能够在细胞水平和亚细胞水平（如细胞器）实现双重精准递送，提高疗效并降低副作用。这种系统的核心在于递送载体的设计：通过特定靶向分子导向癌细胞表面受体，再借助亚细胞靶向信号引导药物至目标细胞器（如细胞核、线粒体、高尔基体等）。
作者系统梳理了四种细胞核靶向机制：（1）蛋白质/多肽介导的递送：如转铁蛋白（transferrin）修饰的脂质体通过受体介导内吞进入癌细胞，随后利用核定位信号肽（nuclear localization signal, NLS）将药物递送至细胞核；（2）小分子介导的递送：如叶酸（folic acid）与地塞米松（dexamethasone）共修饰的介孔二氧化硅纳米粒，前者靶向癌细胞膜上的叶酸受体，后者通过结合核内糖皮质激素受体实现核靶向；（3）适配体（aptamer）介导的递送：如AS1411适配体可特异性结合核仁素（nucleolin），利用其在胞质与核间的穿梭特性递送药物；（4）两性离子碳点（zwitterionic carbon dots）递送：通过pH响应性电荷反转，实现在肿瘤微环境（酸性）中释放药物并靶向细胞核（pH略高于胞质）。文中列举多项实验数据，例如载有空腹素（apoptin）的树枝状大分子经NLS修饰后，核内药物积累量提升3倍，显著增强抗肿瘤效果。
线粒体作为能量代谢和凋亡调控的关键细胞器，是癌症治疗的重要靶点。作者总结了三大递送机制：（1）亲脂性阳离子（lipophilic cations）：如三苯基膦（triphenylphosphonium, TPP）衍生物依赖线粒体膜负电位（-120至-180 mV）富集于线粒体。实验显示，TPP修饰的二氧化硅纳米粒联合透明质酸（hyaluronic acid, HA）靶向CD44受体后，线粒体内药物浓度提高4倍；（2）甘草次酸（glycyrrhetinic acid, GA）双重靶向：GA既能通过结合膜PKCα靶向癌细胞，又能诱导线粒体膜通透性转换孔开放，促凋亡。例如GA-石墨烯氧化物载药系统在肝癌模型中药效提升50%；（3）线粒体穿透肽（mitochondria-penetrating peptides, MPPs）：如Szeto-Schiller（SS-31）肽通过静电作用结合心磷脂（cardiolipin），增强药物在线粒体内膜的渗透性。
文章还简要探讨了内质网（ER）和高尔基体（Golgi apparatus）的靶向递送。例如，穿透肽（penetratin）修饰的脂质/聚合物杂化纳米囊可通过ATP依赖性内吞进入ER；而硫酸软骨素（chondroitin sulfate）修饰的纳米粒能靶向高尔基体中的N-乙酰半乳糖胺转移酶（GalNAc-T），诱导高尔基体崩解。
本文的学术价值在于：（1）全面归纳了顺序靶向系统的设计原则，提出“细胞膜受体-细胞器”双重靶向的递送逻辑；（2）对比了不同细胞器靶向策略的优劣，如核靶向需突破核膜屏障，而线粒体靶向更依赖膜电位梯度；（3）指出当前挑战：如内质网/高尔基体靶向机制尚不明确，临床转化受限。未来研究应关注器官靶向分子在神经退行性疾病中的应用（如修复线粒体功能），以及开发新型适配体增强特异性。
文中还特别指出，尽管EPR效应（enhanced permeability and retention）在动物模型中有效，但其临床局限性推动了对主动靶向策略的迫切需求，这一观点对纳米药物研发具有重要指导意义。