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基于扩散MRI连接组学特征提升脑干胶质瘤H3K27M突变无创预测的研究

一、作者与发表信息

本研究由清华大学医学院生物医学工程系的Ne Yang和北京天坛医院神经外科的Xiong Xiao作为共同第一作者，Liwei Zhang和Hongen Liao作为共同通讯作者主导完成。合作单位包括清华大学、首都医科大学附属北京天坛医院、中国国家神经系统疾病临床研究中心等。研究成果发表于Radiotherapy and Oncology期刊（2023年，第186卷，页码109789），DOI号为10.1016/j.radonc.2023.109789。

二、学术背景

研究领域：本研究属于神经肿瘤学与医学影像学的交叉领域，聚焦于脑干胶质瘤（Brainstem Gliomas, BSGs）的分子分型无创预测。
研究动机：H3K27M突变是BSGs的重要分子标志物，与患者预后不良显著相关，但其检测需通过侵入性手术获取组织样本。由于脑干解剖结构复杂，手术风险极高，开发无创预测方法具有重要临床意义。
背景知识：
1. H3K27M突变：2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类将其纳入诊断标准，突变型BSGs对治疗反应差，生存期短。
2. 影像学挑战：传统MRI（conventional MRI, cmri）的影像组学（radiomics）已用于预测胶质瘤分子特征，但仅依赖局部肿瘤形态特征，忽略脑网络整体变化。
3. 扩散MRI（diffusion MRI, dmri）：可通过白质纤维追踪量化脑结构连接（structural connectivity, sc），此前研究提示其可能反映分子变异对全脑网络的影响。

研究目标：结合cmri影像组学与dmri连接组学（connectomics）特征，构建机器学习模型，提升H3K27M突变的无创预测性能。

三、研究流程与方法

研究分为数据收集、特征提取、模型构建与验证三阶段，具体流程如下：

1. 患者队列与数据采集

   • 队列设计：回顾性纳入2017–2021年133例经病理确诊的BSGs患者（80例突变型，53例野生型），随机分为训练集（93例）和测试集（40例）；另设独立验证集27例（2022年收集）。
     
   • 影像数据：使用3.0T Philips MRI采集cmri（T1、T2、T1增强）及dmri（48梯度方向，b值0/1000/2000 s/mm²）。
     

2. 特征提取

   • 影像组学特征：
     
     • 肿瘤分割：由神经外科医生手动勾画肿瘤区域，提取107个特征（形状、一阶统计量、纹理特征）。
       
     • 预处理：包括N4偏场校正和强度归一化。
       
   • 连接组学特征：
     
     • 全脑结构网络：基于132个脑区划分，计算6种拓扑属性（如度中心性、聚类系数）。
       
     • 白质微结构：通过TractSeg分析50条白质束的扩散指标（FA、MD、AD、RD）。
       

3. 机器学习模型构建

   • 特征选择：
     
     • 先通过Spearman相关性筛选（p<0.05），再采用Relief算法和SVM嵌套交叉验证（10折内循环+留一法外循环）选择稳定特征。
       
     • 最终保留35个影像组学特征、51个网络拓扑特征和11个白质微结构特征。
       
   • 模型训练：联合上述特征与临床参数（如术前KPS评分、颅神经麻痹），构建SVM分类器。
     

4. 验证与分析

   • 性能评估：在测试集和独立验证集中计算AUC、敏感性、特异性等指标。
     
   • 简化模型：通过LASSO回归生成影像组学评分（Rad-score）和连接组学评分（Con-score），并构建列线图（nomogram）供临床使用。
     

四、主要结果

1. 特征差异分析

   • 白质微结构：H3K27M突变组的皮质脊髓束（CST）、小脑中脚（MCP）等FA值显著降低，MD/RD值升高（p<0.05），提示白质完整性受损。
     
   • 网络拓扑：突变组在13个皮层区和11个小脑区表现出更低的网络效率（如全局效率降低，最短路径长度增加），反映全脑连接破坏。
     

2. 模型性能

   • 多模态模型：在测试集中AUC达0.9531（敏感性95.83%，特异性93.75%），显著优于单一模态（如仅影像组学AUC=0.8646）。
     
   • 独立验证：AUC为0.9136，证实模型泛化能力。
     
   • 简化模型：基于Con-score和临床参数的列线图在验证集中AUC为0.8827，便于临床推广。
     

3. 机制解释

   • H3K27M突变可能通过增强肿瘤侵袭性，导致远程白质束（如胼胝体压部）和全脑网络效率的广泛损伤，这为影像特征提供了生物学基础。
     

五、结论与价值

1. 科学意义：首次证实dmri连接组学可补充传统影像组学，提升分子分型预测精度，为理解BSGs的“结构-分子”关联提供新视角。
   
2. 临床应用：模型可辅助术前决策，避免高风险活检；列线图简化了复杂算法，适合资源有限机构。
   

六、研究亮点

1. 方法创新：
   
   • 首次将全脑连接组学纳入BSGs分子预测框架。
     
   • 开发嵌套交叉验证流程，解决小样本过拟合问题。
     
2. 发现创新：
   
   • 识别出MCP、CST等白质束的扩散指标为关键预测因子。
     
   • 揭示H3K27M突变与全脑网络效率下降的关联。
     

七、其他价值

研究开源了数据处理流程（如MRtrix3、FSL），并计划通过多中心验证进一步推广。局限性包括样本量较小、未纳入PET等新型影像技术，未来需扩大队列验证。

此报告系统梳理了研究的创新点与临床转化潜力，为相关领域学者提供了详细参考。