本文是一篇发表在Molecular Cancer期刊上的学术综述（review）文章，题为“Overview of cuproptosis, ferroptosis, and panoptosis”，由来自温州医科大学第五附属医院、复旦大学附属中山医院等机构的Xiaojie Zhang、Bufu Tang、Jinhua Luo、Yang Yang、Qiaoyou Weng、Shiji Fang、Zhongwei Zhao、Jianfei Tu、Minjiang Chen、Jiansong Ji（通讯作者）等人撰写，发表于2024年。
文章的主题聚焦于三种新近被认识到的细胞死亡形式：铜死亡（cuproptosis）、铁死亡（ferroptosis）和泛凋亡（panoptosis），并深入探讨了它们在肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TME）重塑和肿瘤免疫治疗中的复杂作用及其应用潜力。
文章的主要观点与阐述
1. 引入新的调控性细胞死亡形式作为肿瘤治疗的新策略 文章开篇即指出，细胞死亡是维持组织稳态的关键过程。除了传统的凋亡（apoptosis）、坏死（necrosis）和自噬（autophagy）等形式，调控性细胞死亡（Regulated Cell Death, RCD）的范畴正在扩大。作者强调，肿瘤细胞能够进化出多种机制逃避传统的RCD，导致治疗耐药。因此，发现和利用新的RCD形式来克服肿瘤的防御机制，成为对抗肿瘤进展的新策略。在此背景下，近年来备受关注的铁死亡、铜死亡和泛凋亡应运而生。这三种RCD各自具有独特的分子机制和生物学特征，并且与肿瘤微环境有着复杂的相互作用，为肿瘤治疗，特别是免疫治疗，提供了新的视角和干预靶点。
2. 系统阐述铜死亡的分子机制、代谢路径及其与肿瘤的关系 文章详细介绍了铜死亡的发现和机制。铜死亡是一种依赖于铜离子（Cu）的独特RCD形式，由Tsvetkov等人于2022年首次提出。其核心机制是：过量的铜离子在线粒体内积累，直接与三羧酸循环中脂酰化蛋白（如DLAT）的硫辛酰基团结合，导致这些蛋白异常寡聚化；同时，铜离子还通过还原酶FDX1被还原为更具毒性的Cu+，并引发铁硫簇蛋白的不稳定。这些事件共同诱导线粒体蛋白毒性应激，最终导致细胞死亡。文章梳理了铜在体内的吸收（通过STEAP家族还原酶和SLC31A1/CTR1转运蛋白）、转运（通过伴侣蛋白如ATOX1、CCS、COX17）、储存（与金属硫蛋白MT结合）和排泄（通过ATP7B经胆汁排出）的全过程，强调了铜稳态的重要性。作者指出，多种癌症组织和血液中铜水平异常升高，这与肿瘤细胞的增殖、转移、血管生成乃至免疫逃逸（如上调PD-L1表达）相关。这提示靶向铜代谢和诱导铜死亡具有抗肿瘤潜力。文章还汇总了检测铜死亡的方法，包括检测脂酰化蛋白聚集、铁硫簇蛋白功能、线粒体膜电位、活性氧（ROS）生成以及代谢物（如TCA循环中间产物、谷胱甘肽GSH水平）的变化。
3. 深入解析铁死亡的分子通路、调控网络及其免疫调控作用 铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化物堆积导致的细胞死亡形式，于2012年由Dixon等人命名。文章系统阐述了其四大核心机制：（1）铁代谢异常：细胞内Fe2+积累，通过芬顿反应产生ROS，或激活铁依赖酶（如LOX）催化脂质过氧化。（2）脂质过氧化：富含多不饱和脂肪酸的磷脂在ACSL4和LPCAT3等酶作用下易于发生过氧化，产生有毒的磷脂氢过氧化物。（3）谷胱甘肽/GPX4防御系统失调：细胞膜上的胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System Xc-，由SLC7A11和SLC3A2组成）负责摄取胱氨酸以合成GSH。GSH是GPX4的必需辅因子，GPX4能将脂质过氧化物还原为无害的醇。抑制System Xc-或GPX4会打破氧化还原平衡，导致铁死亡。（4）TP53基因的双重调控：TP53既能通过抑制SLC7A11表达来促进铁死亡，也能通过其他通路（如诱导DPP4-NOX1复合物解离）来抑制铁死亡。此外，文章强调了肿瘤微环境中免疫细胞对铁死亡的调控：例如，活化的CD8+ T细胞分泌的IFN-γ能下调SLC7A11并上调ACSL4，从而促进肿瘤细胞铁死亡；而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的不同亚型（M1 vs M2）对铁死亡的敏感性不同，靶向诱导M2型TAMs的铁死亡可改善免疫抑制微环境。文章也列出了铁死亡的检测方法，涵盖细胞形态学、铁离子水平、脂质过氧化产物（如MDA）、GSH含量、ROS水平以及关键蛋白（如GPX4、PTGS2）表达变化等。
4. 阐明泛凋亡作为一种整合多种死亡通路的炎症性细胞死亡形式 泛凋亡是2019年被提出的概念，其特征是同时激活并表现出细胞焦亡（pyroptosis）、凋亡（apoptosis）和坏死性凋亡（necroptosis）的关键特征，由称为“泛凋亡体（panoptosome）”的大型蛋白复合物所驱动。文章分别回顾了这三种经典死亡通路的核心机制：焦亡依赖于炎症小体激活caspase-1或caspase-4/5/11，切割并激活Gasdermin家族蛋白（如GSDMD），在细胞膜上打孔；凋亡分为线粒体（内源性）途径和死亡受体（外源性）途径，最终通过效应caspase（如caspase-3）执行；坏死性凋亡则依赖于RIPK1、RIPK3和MLKL的级联磷酸化，导致MLKL寡聚化并破坏膜完整性。泛凋亡体（如ZBP1-panoptosome、AIM2-panoptosome）能够整合来自不同传感器的信号（如ZBP1感知病毒核酸），并通过适配蛋白（如ASC、FADD）募集并协同激活上述三条通路的效应蛋白（如caspase-1、caspase-8、RIPK3），引发强烈的炎症性细胞死亡。文章指出，泛凋亡在肿瘤免疫中扮演重要角色。它能够释放大量损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎细胞因子（如IL-1β、IL-18），有效促进树突状细胞（DC）成熟、巨噬细胞向M1型极化、以及CD8+ T细胞和NK细胞的浸润与活化，从而将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，增强抗肿瘤免疫。检测泛凋亡需要综合评估三种死亡通路的标志物，例如通过Western Blot检测caspase-1（焦亡）、caspase-3（凋亡）和p-MLKL（坏死性凋亡）的激活。
5. 探讨三种新型细胞死亡与肿瘤免疫微环境的相互作用关系 文章的核心章节之一，详细绘制了铜死亡、铁死亡和泛凋亡如何重塑肿瘤免疫微环境的图谱。 * 铜死亡与免疫微环境：铜水平升高可上调肿瘤细胞PD-L1表达，促进免疫逃逸；而使用铜螯合剂则能下调PD-L1，增强抗肿瘤免疫。铜死亡相关基因（如SLC31A1、FDX1）的表达与TME中免疫细胞（CD8+ T细胞、巨噬细胞等）的浸润水平及患者预后显著相关。例如，FDX1高表达与肝癌中CD8+ T细胞浸润增加和免疫抑制分子表达降低相关。 * 铁死亡与免疫微环境：这是一个双向调节过程。一方面，免疫细胞（特别是CD8+ T细胞）能通过分泌IFN-γ等因子诱导肿瘤细胞铁死亡。另一方面，TME中的不同免疫细胞对铁死亡的敏感性各异：M2型TAMs和Treg细胞相对更敏感，诱导其铁死亡可解除免疫抑制；而效应T细胞和NK细胞的功能可能受脂质过氧化损害，使用铁死亡抑制剂保护这些细胞可能增强免疫疗效。铁死亡本身也被认为具有一定程度的免疫原性，能释放DAMPs激活免疫应答。 * 泛凋亡与免疫微环境：泛凋亡具有高度的免疫原性。它能通过释放大量炎症介质，强烈促进DC成熟、巨噬细胞M1极化、以及细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞的招募与激活。研究表明，靶向ZBP1等分子诱导肿瘤细胞发生泛凋亡，可以有效激活抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长和转移。
6. 总结基于纳米技术的靶向治疗策略 文章的另一大亮点是系统综述了利用纳米工程策略靶向诱导这三种新型细胞死亡以治疗肿瘤的最新进展，并列举了具体案例。 * 靶向铜死亡的纳米策略：例如，构建负载铜离子和铜离子载体（如Elesclomol）的ROS响应型纳米粒，在肿瘤部位精准释放铜，诱导铜死亡，并协同PD-L1抗体治疗，有效逆转免疫抑制微环境。还有研究将铜基纳米粒与葡萄糖氧化酶结合，通过协同引发铜死亡和焦亡，增强免疫治疗效果。 * 靶向铁死亡的纳米策略：主要包括：（1）输送铁离子或芬顿反应催化剂（如基于Fe的MOF），在肿瘤内产生大量ROS；（2）递送铁死亡诱导剂（如Erastin、Sorafenib）以抑制System Xc-或GPX4；（3）共递送p53基因和铁离子，同时抑制SLC7A11并促进芬顿反应；（4）设计响应IFN-γ的纳米材料，与免疫微环境联动，协同促进铁死亡和免疫激活。 * 靶向泛凋亡的纳米策略：例如，设计工程化细胞外囊泡包载的声敏剂纳米粒，在超声波触发下，通过物理、化学和生物多重催化作用，诱导肿瘤细胞发生高度免疫原性的泛凋亡，从而有效抑制原发灶、远端转移灶，并建立免疫记忆。 文章也客观指出了纳米疗法面临的挑战，包括制备工艺复杂、成本高、肿瘤异质性导致的疗效差异以及体内代谢清除难以精确控制等。
7. 总结与展望 文章在结论部分总结了铜死亡、铁死亡和泛凋亡作为新兴RCD形式的重要性。与传统的细胞死亡方式相比，它们与肿瘤免疫微环境的相互作用更为复杂和深刻，为理解肿瘤进展和免疫逃逸提供了新的框架。靶向这些通路，特别是利用纳米技术实现精准诱导，有望打破肿瘤的耐药屏障，并将“冷”的免疫抑制性肿瘤微环境逆转为“热”的免疫活性状态，从而显著增强现有免疫疗法（如免疫检查点抑制剂）的疗效。未来研究需要进一步阐明这些死亡通路之间的交叉对话（crosstalk），开发更精准的生物标志物用于患者分层，并优化纳米递送系统的安全性、靶向性和可控性，以推动其向临床转化。
本文的学术价值与意义 本篇综述具有重要的学术价值。首先，它系统性地整合了关于铜死亡、铁死亡和泛凋亡这三种前沿领域的最新知识，从分子机制、代谢基础到与肿瘤免疫微环境的复杂互作，提供了一个全面的认知框架。其次，它前瞻性地聚焦于治疗应用，不仅分析了这些死亡通路作为治疗靶点的潜力，还专门用大量篇幅总结了基于纳米技术的创新递送策略，为转化医学研究提供了明确的方向和丰富的思路。最后，文章强调了跨学科融合的重要性，将基础细胞生物学、肿瘤免疫学和生物材料/纳米技术紧密联系起来，展示了通过多学科手段解决肿瘤治疗难题的巨大潜力。因此，本文对于从事肿瘤生物学、免疫治疗、药物递送和纳米医学等领域的研究人员而言，是一份极具参考价值的指导性文献。