学术报告：VEGF-A的生物学特性及治疗靶点研究综述

作者及发表信息
本综述由Lorena Pérez-Gutierrez与Napoleone Ferrara合作撰写，作者均来自美国加州大学圣地亚哥分校（University of California San Diego）的病理学系、眼科学系及Moores癌症中心，发表于2023年11月的《Nature Reviews Molecular Cell Biology》（第24卷，816-834页）。全文围绕血管内皮生长因子A（Vascular Endothelial Growth Factor A, VEGF-A）的分子机制、生物学功能及临床转化展开系统性总结。

主题与背景
VEGF-A是血管生成（angiogenesis）的核心调控因子，通过结合其酪氨酸激酶受体（VEGFR1/VEGFR2）介导生理性及病理性血管形成。自30年前被发现以来，VEGF-A已成为血管生成领域研究最深入的信号系统。尽管其他因子（如FGF家族、血管生成素等）也参与调控，目前所有获FDA批准的血管生成抑制剂均靶向VEGF通路。VEGF靶向药物已广泛应用于肿瘤学和眼科疾病（如湿性年龄相关性黄斑变性），并成为多种恶性肿瘤的标准治疗方案。本文重点探讨VEGF-A的分子结构、调控机制、生物学功能及其在再生医学与衰老中的作用，同时回顾临床转化进展。

主要观点与论据

1. VEGF-A的异构体及其生物学特性
VEGF-A基因通过可变剪接产生多种异构体（如VEGF₁₂₁、VEGF₁₆₅、VEGF₁₈₉），其生物活性差异源于对细胞表面硫酸肝素蛋白聚糖（HSPG）的亲和力不同：VEGF₁₂₁因缺乏HSPG结合域而自由扩散，VEGF₁₆₅部分结合HSPG，而VEGF₁₈₉几乎完全被细胞外基质（ECM）隔离。动物模型显示，仅表达VEGF₁₆₅的小鼠健康存活，而仅表达VEGF₁₂₁或VEGF₁₈₉的小鼠分别出现多器官衰竭或血管分支异常，表明VEGF₁₆₅是生理功能的主要执行者。此外，争议性异构体（如VEGFxxxb）曾被报道具有抗血管生成作用，但后续研究证实其为弱激动剂，可能为克隆假象。

2. VEGF-A基因表达的调控机制
VEGF-A表达受缺氧及非缺氧途径双重调控：
- 缺氧依赖途径：缺氧诱导因子（HIF）通过结合VEGF-A启动子的缺氧响应元件（HRE）上调其转录。von Hippel-Lindau（VHL）综合征患者因VHL突变导致HIF持续激活，即使在常氧条件下VEGF-A仍过量表达。
- 非缺氧途径：KRAS癌基因通过激活MAPK/PI3K通路增强VEGF-A表达；代谢传感器PGC1α通过雌激素相关受体α（ERRα）直接激活VEGF-A转录，独立于缺氧环境。此外，炎症因子（如IL-1β、IL-6）和生长因子（如EGF、PDGF）亦可上调VEGF-A。

3. VEGF受体信号转导
VEGF家族配体通过结合三种受体酪氨酸激酶（VEGFR1-3）及辅助受体（Neuropilin 1/2）发挥作用：
- VEGFR1：高亲和力结合VEGF-A但激酶活性弱，主要作为“诱饵受体”调控VEGF-A的可用性。其可溶形式（sVEGFR1）是子痫前期的生物标志物。
- VEGFR2：介导VEGF-A的主要生物学效应（如内皮细胞增殖、迁移），通过PLCγ-PKC-MAPK通路促进血管生成，并通过PI3K-Akt通路抑制凋亡。酪氨酸残基（如Tyr1173）的磷酸化是信号转导的关键。
- VEGFR3：主要参与淋巴管生成，但胚胎期也调控血管发育。

4. VEGF-A的生理与病理功能
- 生理性血管生成：在胚胎发育、黄体形成（corpus luteum development）及骨骼形态发生（bone morphogenesis）中不可或缺。例如，软骨细胞分泌的VEGF-A促进骨骺血管化及骨化。
- 病理性血管生成：在肿瘤中，缺氧微环境通过HIF-VEGF轴驱动血管新生，但生成的血管结构紊乱、通透性高，促进转移。在眼部疾病（如糖尿病视网膜病变）中，VEGF-A过量表达导致视网膜异常血管增生。
- 血管通透性：急性VEGF-A刺激通过VEGFR2-Tyr949-Src通路短暂开放内皮细胞连接；长期作用则导致慢性渗漏，表现为微动脉瘤和周细胞丢失。

5. VEGF靶向治疗的临床转化
- 肿瘤治疗：抗VEGF单抗（如贝伐珠单抗）与VEGFR酪氨酸激酶抑制剂（如舒尼替尼）已获批用于结直肠癌、肾细胞癌等。耐药性问题可能与髓系细胞激活替代通路（如BV8）相关。
- 眼科疾病：玻璃体内注射抗VEGF药物（如雷珠单抗）显著改善湿性AMD和糖尿病黄斑水肿患者的视力。新型双特异性抗体Faricimab（靶向VEGF-A和Angiopoietin-2）展现出更长疗效。

6. VEGF在再生医学与衰老中的新发现
- 再生医学：VEGF通过促进组织工程血管（TEBVs）的生成和干细胞分化参与缺血性疾病的治疗，但临床试验效果受限于患者血管基础病变。
- 衰老：老年个体中VEGF信号减弱与毛细血管密度下降相关，动物模型中补充VEGF可改善器官灌注并延缓衰老标志物积累。

意义与价值
本文系统整合了VEGF-A的基础与临床研究进展，不仅阐明了其在多器官发育和疾病中的核心作用，还总结了靶向治疗的现状与挑战。尤其在肿瘤耐药机制和衰老关联研究中提出了新观点，为未来开发联合疗法（如免疫检查点抑制剂与抗VEGF联用）提供了理论依据。综述同时指出争议领域（如抗血管生成异构体的真实性），推动后续研究聚焦分子机制的精细解析。

亮点
- 全面梳理VEGF-A异构体的功能差异及调控网络；
- 提出VEGFR1作为“代谢调节受体”的新角色（如肝窦内皮细胞中通过旁分泌HGF促进肝再生）；
- 揭示VEGF-A在衰老中的系统性影响，拓展其生理功能认知；
- 对比不同抗VEGF药物的临床优缺点，指导个体化治疗策略。