本文献是由崔大欣（Daxin Cui）、于晓倩（Xiaoqian Yu）、关秋月（Qiuyue Guan）、沈颖（Ying Shen）、廖佳静（Jiajing Liao）、刘银（Yin Liu）和苏志广（Zhiguang Su）*（*为通讯作者）共同撰写，发表在期刊《分子生物医学》（Molecular Biomedicine）上的综述文章，题为“胆固醇代谢：分子机制、生物功能、疾病与治疗靶点”。该文于2025年在线发表，遵循知识共享署名4.0国际许可协议。
本文是一篇系统性的综述，旨在全面梳理和整合胆固醇代谢领域的最新研究进展。胆固醇作为一种不可或缺的结构性和信号性脂质，是维持细胞膜完整性、类固醇生成和发育形态发生通路的基础。其稳态依赖于四个相互依赖的代谢模块的精确协调：从头生物合成、肠道吸收、酶促转化和系统清除。本文首先详细解析了调控这些过程的分子机制，从Bloch/Kandutsch-Russell合成途径、尼曼-匹克C1型类似蛋白1（Niemann-Pick C1-like 1，NPC1L1）介导的胆固醇摄取，到胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）驱动的胆汁酸合成以及高密度脂蛋白（High-density lipoprotein，HDL）依赖的逆向转运。
文章随后深入阐述了胆固醇的多方面生物学功能。它不仅通过形成脂筏来调控细胞膜的流动性和稳定性，还在刺猬（Hedgehog）信号转导中扮演核心角色，并作为维生素D和各种类固醇激素（如盐皮质激素、糖皮质激素、性激素）的通用前体。这些功能凸显了胆固醇在细胞结构、发育、代谢和内分泌调控中的中心地位。
文章的核心部分聚焦于胆固醇代谢紊乱如何成为多种疾病发病机制的基石。具体而言： * 高胆固醇血症与动脉粥样硬化：低密度脂蛋白胆固醇（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平升高是动脉粥样硬化的主要驱动因素。文中详细描述了氧化型低密度脂蛋白（Oxidized LDL，oxLDL）被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞，以及HDL介导的逆向胆固醇转运（Reverse cholesterol transport，RCT）功能障碍在斑块形成和发展中的关键作用。 * 代谢相关脂肪性肝病：胆固醇被认为是MAFLD中的主要脂毒性物质。肝脏内胆固醇的过度合成和积累，会引发炎症、氧化应激和胰岛素抵抗，从而推动单纯性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化甚至肝硬化发展。 * 神经退行性疾病：文章指出胆固醇代谢异常与阿尔茨海默病等神经退行性疾病密切相关。例如，过量的胆固醇会干扰β-淀粉样蛋白（Amyloid-beta，Aβ）的酶切过程，加剧其细胞内积聚，并可能通过影响载脂蛋白E（Apolipoprotein E，APOE）的功能来扰乱中枢神经系统的脂质稳态。 * 肿瘤发生：多种肿瘤细胞表现出胆固醇代谢的异常活跃，包括3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase，HMGCR）上调、LDL受体（LDL receptor，LDLR）过表达、酰基辅酶A:胆固醇酰基转移酶（Acyl-CoA:cholesterol acyltransferase，ACAT）活性增强以及27-羟基胆固醇（27-hydroxycholesterol，27-OHC）代谢异常。这些变化为肿瘤细胞的快速增殖提供了必要的膜成分和前体物质，并可能通过持续激活的固醇调节元件结合蛋白（Sterol regulatory element-binding protein，SREBP）通路促进肿瘤生长和转移。
本文的另一个重点是对当前及新兴胆固醇管理策略的全面评述。作者指出，尽管他汀类药物和前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂已极大改善了心血管风险管理，但仍存在他汀不耐受、残余风险和疗效不完全等局限。因此，文章系统性地介绍了正在兴起的变革性治疗模式： * 基因编辑：例如，靶向PCSK9的体内CRISPR基因编辑疗法VERVE-101，旨在实现一次治疗、长期降低LDL-C水平。 * RNA干扰疗法：如针对PCSK9的小干扰RNA（small interfering RNA，siRNA）药物英克司兰（Inclisiran），通过长效沉默靶基因表达来降低血脂。 * 新型靶点药物：针对血管生成素样蛋白3（Angiopoietin-like 3，ANGPTL3）、脂蛋白(a) [Lipoprotein(a)， Lp(a)]、脱唾液酸糖蛋白受体1（Asialoglycoprotein receptor 1，ASGR1）等新靶点的药物，展现出解决残余心血管风险的潜力。 * 肠道微生物干预：通过益生菌、益生元或特定饮食调节肠道菌群，以间接影响胆固醇吸收和代谢，成为一种有前景的辅助策略。 * 天然产物的再利用：如小檗碱（Berberine）等天然化合物，因其多靶点调节胆固醇代谢的特性而受到关注。 * 核受体靶向治疗：例如，针对法尼醇X受体（Farnesoid X receptor，FXR）和甲状腺激素受体β（Thyroid hormone receptor β，THR-β）的激动剂（如奥贝胆酸、Resmetirom），在治疗MAFLD/NASH方面取得了重要进展。
文章还详细剖析了胆固醇代谢的复杂调控网络，包括关键酶（如HMGCR， CYP7A1， CYP11A1）、载脂蛋白（如APOA1， APOB， APOE）、转录因子（如SREBP2， 肝X受体Liver X receptor, LXR， 过氧化物酶体增殖物激活受体Peroxisome proliferator-activated receptors， PPARs）以及多条信号通路（如胰岛素样生长因子1-胰岛素样生长因子结合蛋白样1-肝X受体α轴、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1通路、环磷酸腺苷/蛋白激酶A通路、腺苷酸活化蛋白激酶通路等）。特别值得注意的是，文章介绍了一个新发现的“肠-肝对话”轴——胆固素（Cholesin）-G蛋白偶联受体146轴，它能够感应肠道胆固醇吸收状态并反馈性抑制肝脏胆固醇合成，揭示了机体维持胆固醇稳态的一个精细调控机制。
本文的显著价值在于，它并非简单地罗列事实，而是将胆固醇代谢的分子机制、生理病理功能、相关疾病以及治疗靶点进行了高度整合。文章清晰地勾勒出该领域正从广谱疗法向个性化、多靶点联合治疗范式转变的趋势。通过梳理基础研究进展与临床转化成果，本文为读者提供了一份详尽的“路线图”，不仅有助于研究者理解胆固醇代谢领域的全貌和前沿动态，也为开发针对胆固醇相关疾病（特别是心血管疾病和代谢性疾病）的精准医疗策略指明了方向。这篇综述站在基因组学和代谢医学的时代背景下，系统总结了胆固醇代谢研究的过去、现在与未来，具有很高的学术参考价值和前瞻性指导意义。