学术报告

本文档是一篇单独的原创研究论文（类型a），标题为“Population-Based Germline Breast Cancer Gene Association Studies and Meta-Analysis to Inform Wider Mainstream Testing”，主要作者包括C. F. Rowlands、S. Allen、J. Balmaña、S. M. Domchek、D. G. Evans等，其研究机构包括The Institute of Cancer Research、Vall d’Hebron Institute of Oncology以及University of Pennsylvania等。该研究发表于期刊《Annals of Oncology》，预计在线发布日期为2024年7月8日。

一、研究背景

该研究聚焦于乳腺癌种系基因（germline genetic testing）的关联性分析和主流测试的扩展适用性。种系基因测试原本主要用于筛查具有家族史或早发性乳腺癌患者的BRCA1和BRCA2突变。然而，随著技术进步，这种测试现在逐渐扩展至普通乳腺癌患者。然而，所纳入的基因范围和方法学差异在各项研究之间存在显著差异，这对临床实践中基因组医学的推广带来了一定挑战。因此，该团队通过大规模荟萃分析，对先前三项重要的种群案例对照研究（BRIDGES、CARRIERS和UK Biobank）进行了结合和加权分析，目的是系统了解乳腺癌易感基因（Breast Cancer Susceptibility Genes, BCSGs）与乳腺癌的关联，并为主流基因测试在普通乳腺癌患者中的应用提供科学依据。

二、研究目标

研究旨在通过结合101,397名乳腺癌患者和312,944名对照的基因数据，定量分析37种可能的乳腺癌易感基因（BCSGs）的致病性突变（Pathogenic Variants, PVs）的频率及其与乳腺癌和乳腺癌亚型的关联。这一整合分析的结论将用于定义适合扩展主流乳腺癌种系测试的基因集合。

三、研究流程与方法

该研究分为以下几个主要阶段，各环节均详细考察了数据来源、样本特性、统计技术与分子分析方法：

（1）数据来源整合：

研究整合了三项主要种群研究： 1. BRIDGES：包含来自48,826名乳腺癌患者和50,703名对照的33个乳腺癌相关基因的汇总数据。 2. CARRIERS：包含32,247名乳腺癌患者和32,544名对照的28个乳腺癌相关基因的汇总数据。 3. UK Biobank：提供37个乳腺癌相关基因的个体数据，包括20,324名乳腺癌患者和229,697名对照。

（2）基因数据的处理和突变分类：

• 提取机构编写的变异数据，其中包括编码区扩展到内含子区域25 bp的变异。
• 应用Ensembl的变异效应预测器筛选出导致蛋白质截短的变异（PTVs），以反映可能的致病性。此外，ClinVar数据库中标注“病理性/可能病理性”（≥2星）的非蛋白截短变异（Non-PTVs）也被纳入。
• 用于分析的变异被限制在置信区域内，避免了可能由克隆性造血导致的伪影变异。

（3）统计分析方法：

• 应用Logistic回归计算每个基因的乳腺癌关联性，调整变量如年龄和种族。
• 不同数据来源（BRIDGES、CARRIERS和UK Biobank）间的异质性通过异方差卡方检验（Cochran’s Q）和I2统计量分析。
• 通过固定效应模型和逆方差加权法获取加权平均的置信区间、病例对照比和变异频率。

四、研究结果

（1）高穿透性基因的相关性分析：

• BRCA1：在乳腺癌患者中的加权突变频率为0.99%（1/101），总体乳腺癌关联危险比（OR）为8.73。
• BRCA2：突变频率为1.48%（1/68），OR为5.68。
• PALB2：突变频率为0.54%（1/187），OR为4.30。
• 综合BRCA1、BRCA2和PALB2的突变，约3%的乳腺癌患者携带突变，而普通人群中这一比例为0.48%（1/210）。

（2）中等穿透性基因的角色：

• CHEK2：突变频率为1.37%（1/73），OR为2.40，频率较高且主要与雌激素受体阳性乳腺癌相关。
• ATM：突变频率为0.76%（1/132），OR为2.16。
• BARD1：突变频率为0.15%（1/672），OR为2.34，但与三阴性乳腺癌关联更强（OR=6.26）。

（3）与三阴性乳腺癌相关的基因：

• RAD51C和RAD51D在普通乳腺癌中的频率分别为0.11%和0.09%，在三阴性乳腺癌中的关联更强。特别是BARD1在三阴性乳腺癌中的OR达到了6.26，而RAD51C和RAD51D分别为4.32和5.05。

（4）综合癌症综合征相关基因：

• 例如TP53突变与乳腺癌的OR为3.62，但突变频率极低，仅为1/1844；CDH1呈现显著的乳腺癌亚型特异性，仅与小叶癌有关（OR=22.01）。

（5）遗传错配修复基因（Mismatch Repair Genes, MMR）：

• 包括MLH1、MSH2等基因在乳腺癌中的关联性无统计学意义。

五、结论与意义

这项研究利用了101,397例乳腺癌患者和312,944例对照组成的庞大数据集，整合了不同研究的分析方法，提供了迄今为止最详细的乳腺癌易感基因的种群数据。本研究表明： 1. BRCA1、BRCA2和PALB2是乳腺癌最主要的高风险基因，其携带率为3%。 2. 中等风险基因如CHEK2和ATM对雌激素受体阳性乳腺癌贡献较大，而BARD1、RAD51C和RAD51D则与三阴性乳腺癌关系更强。 3. 综合癌症综合征相关基因如TP53、PTEN等对普通乳腺癌患者的影响较小，但在特定亚型中仍具有重要意义，如CDH1对小叶癌的高风险。

这些发现为乳腺癌的遗传学检测和临床实践提供了新的依据，同时在公共卫生政策和基因检测实施范围扩展方面具有重要指导意义。

六、研究亮点

1. 研究囊括了超过10万个乳腺癌病例的荟萃数据，是迄今为止最大规模的相关分析。
2. 提供了对乳腺癌亚型基因相关性的清晰区分，包括ER阳性和三阴性乳腺癌。
3. 数据对乳腺癌临床测试范围及公共卫生决策具有直接影响。

本研究明确了扩展乳腺癌种系基因测试到普通患者群的重要性及适当的基因集合，为未来相关领域的研究与实践奠定了坚实基础。