NIAGARA试验对肌层浸润性膀胱癌围手术期治疗的推动：来自Shariat团队的见解
作者：Stephan Brönimann 与 Shahrokh F. Shariat 期刊：Nature Reviews Urology 发表时间：2025年7月（在线发表于2025年2月24日） 文章类型：News & Views（新闻与观点）
本文是一篇针对NIAGARA试验结果的学术评论与观点文章，作者来自维也纳医科大学综合癌症中心泌尿外科等多个国际研究机构。文章围绕以围手术期度伐利尤单抗（durvalumab）联合新辅助化疗治疗肌层浸润性膀胱癌（muscle-invasive bladder cancer, MIBC）的III期临床试验NIAGARA，系统阐述了该试验在推动围手术期治疗标准变革中的关键作用，并就当前存在的未解问题与未来研究方向提出了深入见解。
一、核心背景与研究意义
几十年来，以顺铂为基础的新辅助化疗（neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy, NAC）后行根治性膀胱切除术（radical cystectomy），一直是适合顺铂治疗的肌层浸润性膀胱癌患者的标准治疗方案，并显著改善了总生存（overall survival, OS）。然而，仍有接近一半的患者在5年内出现疾病复发，这凸显了治疗创新的迫切需求。NIAGARA试验是一项全球性、III期、开放标签、随机对照研究，共纳入1,063例适合顺铂治疗的cT2–T4aN0/1M0期患者。该试验评估了围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗的疗效与安全性。结果显示，该联合方案在改善肿瘤学结局的同时保持了手术可行性，标志着MIBC围手术期治疗模式的重大转变，并有望成为新的治疗标准。
二、对试验设计与方法学的深入分析
作者指出，NIAGARA试验在患者纳入标准上体现了较强的现实适用性。试验将肌酐清除率阈值设定为≥40 ml/min，从而纳入了部分肾功能处于临界状态的患者，并证明了这一降低的阈值在实际操作中的可行性，回应了MIBC治疗中长期存在的关键障碍。此外，试验纳入了14%的变异组织学亚型患者和5%的cN1期患者，进一步增强了结果向真实世界临床实践推广的价值。
在化疗方案选择与对照组设计方面，作者提出了值得思考的问题。NIAGARA试验成功证明了降低肌酐清除率阈值的可行性，同时结合IMvigor130试验证据——该试验显示免疫治疗与顺铂联合相比与卡铂联合可能具有更有利的结局，这被认为是顺铂的免疫调节作用所致——进一步强化了顺铂为基础方案在该情境下优于卡铂联合方案的结论。然而，尽管顺铂方案具有优势，仍需在获益与毒性风险之间谨慎权衡。由于目前缺乏可靠的预测性标志物来指导患者选择，大量患者可能暴露于不必要的治疗毒性之中。
此外，剂量密集型甲氨蝶呤、长春碱、多柔比星和顺铂（dose-dense methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin, ddMVAC）方案在多柔比星免疫刺激特性下可能具有免疫原性优势，但其相关价值在NIAGARA试验中尚未被探索。同时，由于NIAGARA试验设计早于CheckMate 274试验结果的公布，因此在与辅助纳武利尤单抗（nivolumab）的比较中面临挑战，尤其是CheckMate 274重点关注的人群比NIAGARA更为高危且筛选更为严格。
三、主要疗效与安全性结果
NIAGARA试验的肿瘤学结局令人信服。其主要终点——无事件生存（event-free survival, EFS）的显著改善成功实现。在24个月时，度伐利尤单抗组的EFS为67.8%，而对照组为59.8%（风险比HR 0.68；95% CI 0.56–0.82；p < 0.0001）。同样令人鼓舞的是，总生存也获得了显著改善，2年生存率分别为82.2%与75.2%（HR 0.75；95% CI 0.59–0.93；p = 0.0106）。亚组分析显示，在年龄、性别和肿瘤分期方面获益一致。然而，N1亚组的EFS置信区间较宽（HR 0.75；95% CI 0.22–1.64），这可能反映了该亚组样本量有限的问题。这些结果使NIAGARA成为首个在MIBC新辅助和辅助治疗阶段均展示总生存获益的临床试验。
在手术可行性方面，围手术期度伐利尤单抗的整合未对根治性膀胱切除术的开展造成不利影响。度伐利尤单抗组88%的患者与对照组83%的患者在可比的时间范围内接受了根治性膀胱切除术（中位时间39天对比38天）。两组间3级或4级治疗相关不良事件发生率相似，进一步支持了在不损害手术结局的前提下整合免疫治疗的临床可操作性。
四、试验设计局限与研究展望
尽管NIAGARA试验成功入组超过1,000例患者，但其试验设计本身无法回答新辅助阶段与辅助阶段度伐利尤单抗分别对观察到的获益贡献几何。这一不确定性已促使美国食品药品监督管理局（FDA）的咨询委员会建议未来采用多臂试验设计以独立评估各个治疗阶段的贡献，尽管此类方法将为后续研究带来相当大的后勤与资金挑战。
NIAGARA试验提供了围手术期治疗中最为成熟的数据，但当前仍有多项关键性试验正在开展，以探索互为补充的治疗策略。对于适合顺铂的患者，正在进行的试验包括KEYNOTE-866（帕博利珠单抗联合吉西他滨加顺铂对比吉西他滨加顺铂单用）以及KEYNOTE-B15/EV-304（恩诺单抗维多汀联合帕博利珠单抗对比吉西他滨加顺铂）。在不适合顺铂的患者中，该领域也正在通过KEYNOTE-905/EV-303（帕博利珠单抗对比帕博利珠单抗联合恩诺单抗维多汀）和VOLGA（根治性膀胱切除术对比度伐利尤单抗联合曲美木单抗与恩诺单抗维多汀对比度伐利尤单抗与恩诺单抗维多汀）等试验满足未满足的临床需求。这些研究的结果将对MIBC全谱系患者最优治疗策略的确定至关重要，并可能进一步重塑由NIAGARA试验建立的治疗格局。
然而，在试验之间进行直接比较必须谨慎，因为试验设计、患者选择和终点指标的差异可能影响结果及其解释。在患者选择方面，未来的研究方向指向生物标志物的整合，特别是循环肿瘤DNA（circulating tumour DNA, ctDNA）的应用，以优化患者筛选和治疗时长。新辅助化疗后ctDNA阴性作为复发风险降低的预测指标，可以指导辅助治疗决策；ctDNA与其他诊断手段的结合还可能为保留膀胱的治疗策略提供可能。
此外，在一线治疗中引入化疗与免疫治疗联合方案带来了额外的复杂性。来自肾细胞癌的经验显示，疾病进展后立即进行免疫检查点抑制剂再挑战的获益有限，这强调了策略性治疗排序和合理治疗间隔的重要性。
五、结论与学术价值
本文的结论是，NIAGARA试验的结果标志着MIBC治疗的关键进展，证明围手术期度伐利尤单抗联合化疗可显著改善生存，同时保持可控的安全性。这项改变实践的研究为适合顺铂治疗的患者确立了新的治疗标准，但也凸显了治疗优化方面的关键问题。尚未解决的核心挑战包括优化未来临床试验设计、识别预测性生物标志物、确定最佳治疗时长以及理解其对后续治疗策略的影响。作者通过深入剖析NIAGARA试验的设计与结果，为临床医生和研究者提供了关于MIBC围手术期治疗变革的系统性认识，并为后续试验的方向提供了具有前瞻性的建议。