癌症免疫治疗新靶点研究进展：突破耐药瓶颈的探索

作者及发表信息
本文由瑞士日内瓦大学医院（Geneva University Hospitals）的Maxime Borgeaud、Jose Sandoval、Olivier Michielin等学者联合英国、瑞士多所医疗机构的研究团队共同撰写，发表于2023年8月的《Cancer Treatment Reviews》（Volume 120, 102614），遵循CC BY 4.0开放获取许可。

研究背景与目标
随着PD-1/CTLA-4抑制剂（免疫检查点抑制剂，ICI）在癌症治疗中的广泛应用，原发性或获得性耐药问题日益凸显。本综述聚焦于肿瘤微环境中新兴的免疫检查点分子（如LAG-3、TIM-3、TIGIT等），系统阐述其生物学机制、临床前证据及克服耐药的联合治疗策略。研究旨在为开发下一代免疫疗法提供理论依据，并汇总全球最新临床试验数据。

核心内容分析

1. LAG-3靶点：从机制到临床突破
LAG-3（淋巴细胞激活基因-3）是一种Ig超家族蛋白，通过结合MHC-II、FGL-1等配体抑制T细胞功能。临床前研究表明，LAG-3与PD-1共表达于耗竭性T细胞，双靶点阻断可显著增强抗肿瘤活性。关键临床试验包括：
- RELATIVITY-047 III期试验：LAG-3抑制剂Relatlimab联合Nivolumab治疗黑色素瘤，无进展生存期（PFS）显著延长（HR=0.75），且安全性可控（18.9%的3-4级不良事件）。
- FGL-1/LAG-3轴：研究发现FGL-1在NSCLC中高表达与PD-1耐药相关，动物模型证实靶向该通路可恢复CD8+ T细胞功能。

2. TIM-3的复杂调控网络
TIM-3（T细胞免疫球蛋白粘蛋白域-3）通过Galectin-9、CEACAM1等配体触发T细胞衰竭。耐药机制研究表明：
- PD-1治疗后TIM-3上调与获得性耐药相关（小鼠模型及患者活检验证）。
- 临床开发挑战：Sabatolimab（抗TIM-3抗体）单药疗效有限（ORR<10%），但与PD-1联用可使部分MSI-H/dMMR肿瘤患者获益（ORR 45%）。

3. TIGIT抑制剂：希望与争议并存
TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域）通过竞争性结合PVR（CD155）抑制NK和T细胞活性。重要进展包括：
- CITYSCAPE II期试验：Tiragolumab（抗TIGIT）联合Atezolizumab在PD-L1高表达NSCLC中ORR达66%，但III期SKYSCRAPER-01未达到PFS终点。
- 三联疗法探索：Domvanalimab（抗TIGIT）+Zimberelimab（抗PD-1）+化疗在ARC-7试验中显示PFS达12个月，提示联合策略潜力。

4. 新兴靶点：VISTA、CD112R与ICOS
- VISTA：在胰腺癌、间皮瘤中高表达，与PD-1耐药相关，目前CA-170（双抗PD-L1/VISTA）处于早期临床试验。
- CD112R/PVRIG轴：临床前研究显示与TIGIT协同抑制可增强T细胞活化，COM701联合Nivolumab的I期试验中疾病控制率（DCR）达75%。
- ICOS（诱导性共刺激受体）：激动剂Vopratelimab通过调节Treg/Teff平衡，在难治性T细胞淋巴瘤中ORR达33%。

耐药机制与生物标志物挑战
- 内在耐药：包括新抗原缺失、抗原呈递缺陷、PD-L1下调等。
- 外在耐药：如TIM-3/LAG-3上调导致的T细胞耗竭。
- 生物标志物瓶颈：现有PD-L1表达或TMB预测价值有限，需结合多组学分析（如CD8+ T细胞表型、血浆细胞因子谱）。

临床转化与试验设计创新
- 适应性平台试验（如PACIFIC-9）采用贝叶斯统计模型，动态调整治疗方案。
- 双特异性抗体：如RO7247669（PD-1/LAG-3双抗）可同时阻断两条通路，提高靶向性。

研究价值与展望
本文系统性梳理了10余种新型免疫检查点的生物学特性及临床数据，为克服ICI耐药提供了多层次策略：
1. 科学意义：揭示TIM-3、TIGIT等靶点的动态表达规律及其与PD-1的协同作用机制。
2. 临床价值：LAG-3抑制剂已获批用于黑色素瘤，TIGIT联合疗法在特定亚组（如PD-L1高表达）可能获益。
3. 未来方向：需开发基于肿瘤微环境分型的精准联合方案，并优化生物标志物体系。

亮点总结
- 全面性：涵盖从基础机制到III期试验的全链条证据。
- 创新性：提出“双靶点阻断+微环境重塑”的联合治疗范式。
- 批判性：指出TIGIT抑制剂在III期试验中的失利，强调生物标志物的重要性。

（注：全文基于公开数据，无作者利益冲突声明。）