自然杀伤细胞（NK细胞）与微生物组互作在前列腺癌管理中的生物标志物策略：研究进展与展望

作者及发表信息
本文由Sara Fanijavadi（挪威Levanger医院癌症综合诊所、丹麦南丹麦大学Vejle医院肿瘤科）、Torben Frøstrup Hansen（丹麦南丹麦大学Vejle医院肿瘤科及区域健康研究所）和Ahmed Hussein Zedan（丹麦南丹麦大学Vejle医院肿瘤科）共同完成，发表于期刊《Biomolecules》2025年第15卷第273期，开放获取，遵循CC BY 4.0许可协议。

研究背景与目标
前列腺癌（Prostate Cancer, PCA）是全球男性第二大常见非皮肤恶性肿瘤，其异质性和治疗抵抗性使得精准管理成为挑战。当前诊断主要依赖前列腺特异性抗原（PSA）检测，但其敏感性和特异性有限，易导致过度诊断。此外，肿瘤微环境（TME）中免疫抑制机制（如NK细胞功能受损）与PCA进展密切相关。NK细胞作为先天免疫的关键效应细胞，通过直接杀伤肿瘤细胞和分泌细胞因子（如IFN-γ）发挥抗肿瘤作用，但其在PCA中的作用机制尚未完全阐明。

本文提出一种创新性生物标志物策略：通过结合外周血NK细胞表型与口腔、尿液、粪便微生物组特征，间接评估肿瘤内NK细胞活性，以替代侵入性活检。这一策略旨在解决传统活检的局限性，并为个性化治疗提供依据。

核心观点与论据

1. NK细胞在前列腺癌中的三重功能障碍机制

   • 增殖受损：研究发现，PCA患者外周血中细胞毒性CD56dim NK细胞比例降低，且与肿瘤分期呈负相关（Koo et al., 2013）。放疗和雄激素剥夺疗法（ADT）可能通过改变TME促进NK细胞向肿瘤浸润，但ADT同时可能降低外周NK细胞数量（Gannon et al., 2024）。
     
   • 细胞毒性下降：CD56dim NK细胞的耗竭表型（如NKG2D受体下调）与PCA免疫逃逸相关。例如，Gallazi等（2014）发现肿瘤源性外泌体可抑制NKG2D介导的细胞毒性。此外，缺氧诱导因子HIF-1α通过miR-224抑制NCR1/NKP46通路，进一步削弱NK细胞活性（Pasero et al., 2016）。
     
   • 肿瘤浸润减少：CD56bright NK细胞在TME中占主导，但其细胞毒性较弱。M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌TGF-β和IL-10抑制NK细胞功能（Lundholm et al., 2014）。
     

2. NK细胞作为诊断与预后标志物的潜力

   • 诊断价值：多项研究表明，NK细胞活性（NKA）检测可区分PCA与良性病变。例如，NK Vue检测显示，NKA低于200 pg/ml时PCA风险达86%（Barkin et al., 2019）。流式细胞术结合机器学习分析NK细胞亚群（如CD56dim/NKP46+）可提高诊断特异性（AUC=0.64）（Fanijavadi et al., 2020）。
     
   • 预后意义：高NKP30表达的PCA患者3年生存率达85%，而低表达者仅38%（Pasero et al., 2016）。此外，术后NKA水平与手术切缘阴性率正相关（Lu et al., 2020）。
     

3. 微生物组与NK细胞的互作调控PCA进展

   • 口腔微生物组：Oribacterium等菌属的富集与NK细胞数量减少相关（Zhong et al., 2020）。
     
   • 肠道微生物组：Alistipes和Lachnospira菌可能通过短链脂肪酸（SCFAs）促进PCA生长，而Prevotella stercorea可延缓去势抵抗性PCA（CRPC）进展（Liss et al., 2021）。
     
   • 泌尿微生物组：PCA患者尿液中Bacteroidetes和Firmicutes比例升高，可能通过慢性炎症影响NK细胞功能（Cavarretta et al., 2023）。
     

4. 联合生物标志物策略的临床转化
   作者提出“NK细胞-微生物组联合标记”模型（图4），通过非侵入性样本（血液、唾液、粪便）分析，预测肿瘤内NK细胞状态。例如，低IFN-γ水平、高CD56dim/CD56bright比值及特定微生物（如Delftia acidovorans）可提示免疫抑制性TME。

研究意义与创新性
- 科学价值：首次系统整合NK细胞表型与多部位微生物组数据，揭示PCA免疫逃逸的跨系统调控机制。
- 临床价值：为开发无创诊断工具和个性化免疫疗法（如NK细胞过继转移、微生物组干预）提供理论依据。
- 方法论创新：提出“三重NK细胞功能障碍”框架（增殖、毒性、浸润），并利用机器学习优化生物标志物组合分析。

局限性
当前研究多为小样本回顾性分析（如多数研究n<50），且微生物组-NK细胞互作的因果性需通过类器官或动物模型进一步验证。

未来方向
需开展大规模前瞻性队列研究（如纳入PSA灰区患者），并探索微生物组调控NK细胞的分子通路（如代谢物-表观遗传交互作用）。

（注：本文为综述性论文，归类为类型b，核心内容基于对现有研究的批判性整合与假设提出。）