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作者与机构
本文由Veronica Marabitti、Elisabetta Vulpis、Francesca Nazio和Silvia Campello*共同完成，作者单位包括意大利罗马第二大学（University of Rome Tor Vergata）生物学系。论文于2024年8月发表在期刊《Pharmacological Research》（第208卷，文章编号107382），标题为《Mitochondrial transfer as a strategy for enhancing cancer cell fitness: Current insights and future directions》。
主题与背景
本文综述了线粒体转移（mitochondrial transfer）在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的作用及其对癌症进展、转移和治疗抵抗的影响。近年来，研究发现癌细胞可通过从健康细胞“窃取”线粒体来增强自身代谢能力，同时削弱靶器官功能。线粒体转移作为一种新兴的细胞间通讯机制，通过重塑肿瘤代谢景观，促进肿瘤生长、转移和耐药性。本文系统总结了线粒体转移的机制、生物学功能及其在癌症治疗中的潜在靶向价值。
主要观点与论据
1. 线粒体转移的机制
线粒体转移通过以下四种主要途径实现：
- 隧道纳米管（tunneling nanotubes, TNTs）：TNTs是长管状膜结构，可跨越细胞间距离，运输线粒体等细胞器。研究显示，TNTs的形成受p53和Akt-PI3K-mTOR通路调控，且依赖分子马达（如肌球蛋白、驱动蛋白）和GTP酶Miro1的参与。例如，在卵巢癌和骨肉瘤中，TNTs介导了癌细胞与间充质干细胞（MSCs）之间的线粒体双向转移。
- 细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）：EVs（如外泌体、微囊泡）可包裹完整或碎片化的线粒体（称为mitoEVs），通过体液运输至受体细胞。例如，急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的CD19+ EVs中含有完整线粒体，可能作为疾病标志物。
- 间隙连接（gap junctions, GJs）：由连接蛋白（如Cx43）组成的通道允许小分子交换，而环形间隙连接（annular gap junctions）可介导线粒体转移。例如，造血祖细胞通过Cx43将线粒体转移至基质细胞。
- 细胞融合（cell fusion）：癌细胞与基质细胞（如MSCs、巨噬细胞）融合后共享线粒体。例如，胶质母细胞瘤（GBM）细胞通过吞噬肿瘤激活的基质细胞（TASCs）获取线粒体。
支持证据：多项体外共培养实验（如肺癌细胞A549与MSCs共培养）和体内模型（如黑色素瘤小鼠模型）证实了上述机制。
2. 线粒体转移的生物学功能
线粒体转移通过以下途径促进肿瘤恶性表型：
- 代谢重编程：癌细胞通过获取健康细胞的线粒体恢复氧化磷酸化（OXPHOS），支持增殖。例如，乳腺癌和黑色素瘤中，mtDNA缺失的癌细胞（ρ⁰细胞）通过接受宿主线粒体重建呼吸链功能。
- 转移促进：高侵袭性癌细胞通过TNTs将线粒体转移至低侵袭性细胞，激活HMGB1-RHOT1轴，增强迁移能力。例如，肝细胞癌（HCC）中，线粒体转移触发受体细胞的侵袭性。
- 线粒体清除（mitochondria clearance）：癌细胞将损伤线粒体转移至健康细胞（如星形胶质细胞），通过“跨细胞线粒体自噬（transmitophagy）”减轻自身代谢压力。例如，缺氧条件下，GBM细胞通过TNTs将线粒体转移至星形胶质细胞。
- 免疫调节：线粒体转移可激活或抑制免疫反应。例如，癌细胞通过获取T细胞线粒体上调PD-L1表达，逃避免疫监视；而mtDNA释放可通过cGAS-STING通路触发炎症反应。
支持证据：临床样本分析（如肺癌组织中的细胞-细胞嵌合结构）和基因敲除实验（如Miro1缺失抑制线粒体运输）验证了这些功能。
3. 线粒体转移的癌症类型特异性
- 血液系统癌症：多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）中，骨髓基质细胞通过TNTs或内吞途径向癌细胞转移线粒体，促进耐药性。例如，AML细胞通过NOX2依赖的氧化应激刺激基质细胞分泌线粒体。
- 实体瘤：在胶质母细胞瘤中，肿瘤微管（tumor microtubes, TMs）介导线粒体转移，增强放疗抵抗；在乳腺癌中，癌细胞通过劫持免疫细胞线粒体促进免疫逃逸。
支持证据：患者来源的异种移植模型（PDX）和单细胞测序数据揭示了不同癌症中线粒体转移的异质性。
4. 靶向线粒体转移的治疗潜力
- 抑制TNTs形成：细胞松弛素B和二甲双胍可阻断肌动蛋白聚合，减少线粒体转移。
- 靶向线粒体动力学：抑制线粒体分裂蛋白DRP1可阻断mitoEVs的释放。例如，DRP1抑制剂在脑转移模型中显著降低肿瘤负荷。
- 调节免疫代谢：人工将线粒体移植至CAR-T细胞可增强其抗肿瘤活性。
临床意义：靶向线粒体转移可能克服化疗耐药性，例如联合CX43抑制剂（如αCT1）与替莫唑胺（TMZ）可提高胶质瘤治疗效果。
论文的价值与意义
本文首次系统整合了线粒体转移在癌症中的多维度作用，提出了“代谢窃取”作为肿瘤进展的核心机制之一。其科学价值在于：
1. 揭示了线粒体转移的分子机制和细胞类型特异性，为理解肿瘤异质性提供了新视角；
2. 提出了靶向线粒体转移的创新治疗策略，如联合TNTs抑制剂与免疫疗法；
3. 强调了肿瘤微环境中细胞间通讯的动态性，推动了对癌症系统性治疗的设计。
亮点：
- 全面总结了四种线粒体转移途径的分子细节；
- 提出“线粒体清除”作为癌细胞代谢外包的新概念；
- 讨论了线粒体转移与免疫治疗的协同潜力。
此综述为癌症研究和治疗提供了重要的理论框架和转化方向。