Roy S. Herbst（耶鲁癌症中心）、Margarita Majem（西班牙圣十字和圣保罗医院）、Fabrice Barlesi（法国古斯塔夫·鲁西研究所）等13位作者于2022年在《Journal of Clinical Oncology》（JCO）发表了题为《COAST: An Open-Label, Phase II, Multidrug Platform Study of Durvalumab Alone or in Combination with Oleclumab or Monalizumab in Patients with Unresectable, Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer》的II期临床试验研究。这项研究针对不可切除的III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在同步放化疗（CCRT）后未进展的情况下，评估了PD-L1抑制剂Durvalumab单药或联合CD73抑制剂Oleclumab或NKG2A抑制剂Monalizumab作为巩固治疗的疗效与安全性。
PD-L1抑制剂Durvalumab在III期PACIFIC试验中已证实可显著延长不可切除III期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），成为该群体的标准治疗。然而，仍有部分患者对治疗无应答或出现复发。本研究基于肿瘤微环境中CD73（腺苷通路）和NKG2A（自然杀伤细胞抑制受体）的免疫抑制机制，假设通过联合靶向这些通路可增强Durvalumab的疗效。CD73的过度表达会促进腺苷积累，抑制抗肿瘤免疫；而NKG2A与HLA-E结合会抑制自然杀伤细胞和CD8+ T细胞的活性。临床前模型显示，联合阻断这些通路与PD-L1抑制剂具有协同抗肿瘤效应。
研究对象：研究纳入189例不可切除III期NSCLC患者，ECOG评分0/1，CCRT后42天内未进展。患者按1:1:1随机分为三组：
- Durvalumab单药组（1500 mg，每4周一次）；
- Durvalumab + Oleclumab组（Oleclumab 3000 mg，前2周期每2周一次，后改为每4周）；
- Durvalumab + Monalizumab组（Monalizumab 750 mg，每2周一次）。治疗持续至12个月或疾病进展。
主要终点为研究者评估的客观缓解率（ORR，RECIST v1.1标准）；次要终点包括安全性、疾病控制率（DCR）、PFS和12个月PFS率。
生物标志物分析：通过免疫组化（IHC）检测治疗前肿瘤组织中PD-L1、CD73、NKG2A和HLA-E的表达水平，探索其与疗效的关系。
疗效数据（中位随访11.5个月）：
1. ORR：联合组显著高于单药组。Durvalumab + Oleclumab组ORR为30.0%（95% CI 18.8-43.2），Durvalumab + Monalizumab组为35.5%（95% CI 23.7-48.7），而单药组仅为17.9%（95% CI 9.6-29.2）。
2. PFS：联合组显著延长。Durvalumab + Oleclumab组的风险比（HR）为0.44（95% CI 0.26-0.75），Durvalumab + Monalizumab组HR为0.42（95% CI 0.24-0.72）。12个月PFS率在联合组分别为62.6%和72.7%，单药组为33.9%。
3. 亚组分析：联合组的PFS优势在PD-L1表达≥1%、不同组织学类型（鳞癌/非鳞癌）及不同化疗方案（顺铂/卡铂）亚组中均保持一致。
安全性：三组的所有等级治疗相关不良事件（TEAEs）发生率相似（96.6%-100%），≥3级TEAEs发生率27.9%-40.7%。最常见的不良事件为咳嗽、呼吸困难、肺炎和瘙痒。联合组未出现新的安全信号。
本研究首次在随机II期试验中证实，Durvalumab联合Oleclumab或Monalizumab可显著提高ORR并延长PFS，且安全性可控。其科学价值在于：
1. 机制创新：验证了靶向CD73和NKG2A通路可克服PD-L1抑制剂的耐药性，为免疫联合治疗提供新策略。
2. 临床转化：支持进一步开展III期PACIFIC-9试验（NCT05221840），以评估这些联合方案在更大人群中的疗效。
3. 生物标志物探索：尽管预治疗样本的CD73和HLA-E表达分析受限于样本量，但为未来个体化治疗提供了潜在方向。
COAST研究为不可切除III期NSCLC的免疫联合治疗开辟了新路径，有望为更多患者带来长期生存获益。