《Journal of Advanced Research》期刊于2025年出版了第69卷，第531至543页的一篇重要综述文章。该文章的标题为《Low-frequency magnetic field therapy for glioblastoma: current advances, mechanisms, challenges and future perspectives》（低频磁场治疗胶质母细胞瘤：当前进展、机制、挑战与未来展望）。文章的作者团队包括来自中国顶尖科研机构的专家学者，通讯作者为来自复旦大学附属华山医院神经外科的ZhiFeng Shi（石之峰）教授和LiangFu Zhou（周良辅）教授。作者单位还包括复旦大学附属华山医院神经外科、国家神经系统疾病临床医学研究中心、复旦大学神经外科研究所、上海市脑功能重塑与神经再生重点实验室、上海市临床神经科学中心以及中国科学院上海微系统与信息技术研究所。该文章于2024年3月31日正式在线发表，采用了CC BY-NC-ND 4.0开放获取许可协议。

这篇文章是一篇系统性的综述，其核心议题是深入探讨低频磁场（Low-frequency magnetic fields, LF-MFs）作为一种新兴的非侵入性物理疗法，在治疗恶性程度最高的原发性脑肿瘤——胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）中的应用现状、潜在机制、面临的挑战以及未来的发展前景。文章旨在全面梳理该领域从基础研究到临床探索的最新进展，为研究人员和临床医生提供一个清晰的认知框架。

第一个核心论点：低频磁场治疗胶质母细胞瘤具有坚实的科学基础和临床潜力。 作者首先阐述了GBM治疗的严峻现状。尽管采用了手术、放疗、化疗（如替莫唑胺，TMZ）、靶向治疗和免疫治疗等多模式综合疗法，GBM患者的总体生存期（Overall survival, OS）依然极差，5年生存率低于10%。治疗失败的主要障碍在于血脑屏障（Blood-brain barrier, BBB）限制了药物递送，以及肿瘤的高度异质性导致治疗抵抗和复发。在此背景下，非侵入性物理疗法，特别是低频磁场疗法，因其强大的组织穿透能力（可无创穿透颅骨和血脑屏障）、多靶点效应以及副作用极小等显著优势，逐渐成为研究热点。文章指出，尽管国际癌症研究机构（IARC）曾将极低频电磁场（ELF-EMFs）归类为“可能对人类致癌”，但后续研究（如国际非电离辐射防护委员会ICNIRP的报告）并未发现长期健康危害的证据。相反，越来越多的证据表明，特定参数的LF-MFs不仅不致癌，反而展现出抗癌效应，包括抑制肿瘤生长、诱导细胞死亡、与化疗产生协同作用等，这为其用于癌症治疗提供了理论可能性。

第二个核心论点：低频磁场通过多种复杂的分子机制影响胶质母细胞瘤细胞。 文章花费大量篇幅，系统归纳了LF-MFs作用于GBM细胞的潜在分子机制，这是本文的重点贡献之一。作者从多个层面进行了详细阐述： 1. 结构改变：LF-MFs暴露可引起GBM细胞整体和亚细胞结构的改变，如细胞突起退化、细胞肿胀、线粒体结构紊乱、内质网扩张、核染色质密度降低等。这些改变可能与细胞骨架重排和质膜结构变化有关，最终干扰肿瘤细胞的生物学功能。 2. 钙离子（Ca2+）内流：大量证据支持，LF-MFs可诱导细胞外Ca2+流入GBM细胞内。其可能机制包括：影响细胞膜上的离子通道蛋白（如电压门控钙通道VGCCs）、改变细胞膜磷脂双分子层结构、以及通过洛伦兹力影响带电粒子的跨膜运动。细胞内Ca2+浓度升高是磁生物效应耦合的关键第一步，它能激活内质网和线粒体凋亡通路、调节细胞周期、影响基因转录，并与活性氧（Reactive oxygen species, ROS）产生双向相互作用，共同启动一系列下游生物效应。 3. 细胞周期调控：LF-MFs通过影响p53、Rb-E2F等信号通路，调控G1/S和G2/M期检查点以及周期蛋白-周期蛋白依赖性激酶网络，导致DNA损伤、细胞周期阻滞，从而抑制肿瘤细胞增殖并诱导死亡。 4. 诱导细胞凋亡（Apoptosis）：LF-MFs可通过多种途径诱导GBM细胞程序性死亡。包括：（a）增加细胞内ROS水平，通过线粒体途径触发凋亡；（b）上调肿瘤抑制因子p53的表达，激活线粒体依赖的凋亡通路；（c）下调ERK磷酸化或抑制PI3K/Akt信号通路。这些作用使得LF-MFs不仅能单独诱导凋亡，还能增强GBM细胞对TMZ等化疗药物的敏感性。 5. 调控铁死亡（Ferroptosis）：这是一种铁依赖性的、以脂质过氧化和ROS累积为特征的细胞死亡方式。文章提出假设，LF-MFs可能通过激活p53信号通路（p53可抑制SLC7A11等基因），或通过减少ERK磷酸化来调节铁死亡。LF-MFs诱导的ROS累积也被认为是触发铁死亡的重要因素。这一机制为LF-MFs治疗GBM提供了新的视角。 6. 与化疗的协同效应：LF-MFs与化疗药物（如TMZ）联用表现出显著的协同作用。其机制包括增加胞内Ca2+浓度、调节氧化还原平衡、促进细胞分化、以及通过调控p53、周期蛋白D1和O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）来抑制细胞迁移并逆转耐药性。然而，文章也客观指出，有研究显示LF-MFs联合卡铂时可能通过调节氧化还原机制下调 caspase-3，提示效应具有参数依赖性。

第三个核心论点：临床及最新研究初步验证了低频磁场治疗胶质母细胞瘤的有效性。 文章通过表格（表1和表2）系统汇总了临床前研究和临床试验数据。临床前研究表明，不同参数（频率、强度、时间）的LF-MFs（包括静态磁场、极低频磁场、脉冲电磁场等）对多种GBM细胞系（如U87、U251、A172等）具有抑制增殖、迁移、侵袭，诱导凋亡和分化，以及增敏化疗的作用。临床观察性研究虽规模较小，但结果令人鼓舞。例如，有研究报道低频旋转磁场改善了复发性GBM患者的生活质量，减轻了瘤周水肿；个案报告显示，振荡磁场（OMFs）治疗使一位复发性GBM患者的肿瘤体积在第31天缩小了31%；脉冲磁场治疗使一位复发性间变性星形细胞瘤患者的肿瘤在长期治疗中逐渐缩小。 尤为引人注目的是基于“超低频射频能量”（Ultra-low radio frequency energy, U/RFE）信号的最新疗法。研究利用超导量子干涉装置（SQUID）记录特定化疗药物（如紫杉醇）或siRNA分子的U/RFE信号，将其放大并转化为磁场能量，用以模拟原药物或分子的生物学效应。两项针对复发性GBM患者的早期可行性临床试验显示，使用模拟紫杉醇作用的信号（A1A）和模拟抗CTLA-4/PD-1 siRNA作用的信号（A2HU）进行治疗，12个月生存率达到30%-50%，且几乎无治疗相关副作用。这证实了基于特定生物物理信号的LF-MFs疗法在GBM治疗中的潜力。

第四个核心论点：低频磁场作用的机制假说多样，反映了其生物效应的复杂性。 由于磁场参数和生物系统的复杂性，LF-MFs产生非热生物效应的确切机制尚未完全阐明。文章归纳了五种主流假说：（1）电磁感应理论：认为变化的磁场在生物体内产生感应电流和电场，改变细胞膜电位，进而影响电压敏感型离子通道。（2）洛伦兹力理论：磁场对生物体内运动的带电粒子产生洛伦兹力，改变细胞膜对离子的通透性，或引起分子构象变化。（3）磁化率与磁各向异性理论：生物大分子（如微管、DNA）具有磁各向异性，外磁场可改变其排列方向；细胞膜脂质分子的抗磁各向异性变化可影响膜物理性质，调节离子通道或受体。（4）自由基对机制：磁场可以通过影响自由基对中电子的自旋状态（单重态与三重态之间的转换），来催化或抑制生化反应。（5）窄带共振理论：生物体对特定频率的磁场信号具有选择性，肿瘤细胞可能存在“肿瘤特异性频率”，当外加磁场频率与之共振时，会产生显著的生物效应。这些假说从不同角度解释了LF-MFs与生物系统相互作用的可能起点。

第五个核心论点：将低频磁场应用于胶质母细胞瘤管理仍面临诸多挑战。 尽管前景广阔，但LF-MFs的临床应用仍处于早期阶段，面临一系列挑战：（1）参数复杂性：磁场效应是磁场参数（类型、强度、频率、方向、均匀性、暴露时间）与细胞特性相互作用的结果，存在“频率窗口效应”和“强度窗口效应”。例如，特定频率（如30Hz附近）或特定强度对特定细胞系效果最佳，过高或过低可能无效甚至产生相反效果（如促增殖）。（2）效应不一致性：相同的磁场参数在不同细胞系、2D与3D培养模型、体外与体内环境中可能产生矛盾的结果。这源于2D细胞培养无法模拟真实的肿瘤微环境。（3）作用双重性：LF-MFs既能增强某些化疗药物的疗效，也可能抑制另一些药物的作用，这增加了联合治疗方案设计的难度。（4）机制不明确：上述多样的假说表明，统一的、确切的分子启动机制尚未达成共识。（5）临床证据有限：目前多数临床报告为个案或小样本研究，缺乏大规模前瞻性随机对照试验来确证疗效和评估并发症（如可能诱发的头痛、癫痫等）。

第六个核心论点：未来展望指向个性化与精准化的磁场治疗策略。 文章最后提出了富有远见的未来发展方向。传统的LF-MFs疗法需要大量筛选有效的抗肿瘤参数，过程盲目且耗时。未来更具潜力的策略是发展“特异性磁场”疗法：（1）肿瘤特异性调幅电磁场：通过无创生物反馈技术检测肿瘤自身发出的特异性频率，并以此频率进行靶向治疗。（2）基于U/RFE信号的疗法：如前所述，直接检测并模拟有效抗癌药物或生物制剂的物理信号。（3）共振生成场技术：利用肿瘤致癌基因或突变基因产生超低强度共振频率来抑制肿瘤。这些策略的核心思想是从“盲筛参数”转向“检测并复制生物特异性信号”，实现同步多靶点治疗。随着基因组学、蛋白质组学和单细胞测序技术的发展，未来有望识别出患者个体特异的肿瘤靶点及其对应的最佳共振频率，从而实现真正的个性化精准磁场治疗。此外，采用GBM患者来源类器官（PDO）等更先进的模型来评估LF-MFs疗效，将是未来重要的研究方向。

本文的意义与价值： 这篇综述具有重要的学术价值和临床指导意义。首先，它首次系统、全面地梳理了低频磁场治疗胶质母细胞瘤这一新兴交叉领域的全貌，整合了从基础分子机制到临床探索的大量碎片化知识，为领域内的研究人员提供了一个权威的参考基准和未来研究路线图。其次，文章不仅总结了已知，更重要的是清晰地指出了未知和挑战（如参数窗口效应、机制争议、临床转化瓶颈），并提出了基于“肿瘤特异性频率”和“生物物理信号模拟”的创新性未来视角，启发了新的研究思路。最后，对于临床医生而言，本文客观地评估了LF-MFs疗法的当前证据级别和潜在价值，有助于其在未来面对相关临床试验或新兴疗法时做出更科学的判断。该文有力地论证了低频磁场作为一种穿透性强、副作用小的物理疗法，在攻克胶质母细胞瘤这一临床难题中可能扮演的革命性角色，并为其从实验室走向临床铺平了认知道路。