CAR-engineered细胞疗法的多元化潜力：超越癌症领域的应用

作者及发表信息
本文由Lvying Wu（海南医学院第二附属医院临床医学研究所）、Lingfeng Zhu（福建医科大学附属福州第一总医院微创泌尿外科与转化医学中心）和Jin Chen（海南医学院第二附属医院临床医学研究所）共同撰写，发表于*Clinical and Translational Medicine*（Clin. Transl. Med.）2025年第15卷，文章DOI为10.1002/ctm2.70306。

主题概述
本文是一篇系统性综述，探讨了嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor, CAR）工程化细胞疗法在非肿瘤疾病中的潜在应用，涵盖传染病、自身免疫病、心脏疾病及移植相关免疫排斥等领域。文章总结了CAR-T、CAR-NK（自然杀伤细胞）和CAR-M（巨噬细胞）等疗法的最新研究进展，并分析了当前临床转化面临的挑战。

主要观点与论据

1. CAR疗法在传染病中的应用

   • 病毒性感染：针对HIV、HBV、HCV等病毒，CAR-T通过靶向病毒表面蛋白（如HIV的gp120、HBV的HBsAg）清除感染细胞。例如，靶向HIV gp120的DuoCAR-T在临床试验中显著降低病毒载量（NCT04648046）。CAR-NK则利用其天然抗病毒活性，如靶向SARS-CoV-2刺突蛋白的CAR-NK在小鼠模型中减少肺病毒载量（NCT04324996）。
     
   • 细菌与真菌感染：CAR-M通过吞噬作用清除金黄色葡萄球菌（S. aureus），而靶向真菌细胞壁成分（如曲霉的Dectin-1）的CAR-T在动物模型中抑制感染。
     

2. 自身免疫病的CAR疗法突破

   • 系统性红斑狼疮（SLE）：靶向CD19的CAR-T在15例患者中实现无药物缓解，且B细胞重建后仍维持疗效（NCT05085444）。双靶点CAR-T（CD19/BCMA）进一步提高了治疗特异性。
     
   • 1型糖尿病（T1D）：胰岛素特异性CAR-Treg（调节性T细胞）通过清除自身反应性B细胞延缓疾病进展，但需优化靶点选择以增强持久性。
     
   • 其他疾病：如重症肌无力（MG）中BCMA靶向的CAR-T（NCT05828225）和天疱疮（PV）中靶向桥粒芯蛋白3（DSG3）的CAAR-T（嵌合自身抗体受体T细胞）均显示临床潜力。
     

3. 心脏疾病与移植免疫的CAR干预

   • 心脏纤维化：靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）的CAR-T和CAR-M通过清除活化的心脏成纤维细胞改善小鼠心功能（图5a-b）。
     
   • 移植排斥：靶向BAFF-R的CAR-T减少同种抗体产生，而HLA-A2特异性CAR-Treg延长移植物存活（NCT04817774）。
     

4. 其他新兴领域

   • 衰老相关疾病：靶向uPAR或NKG2DL的CAR-T清除衰老细胞，改善小鼠组织功能。
     
   • 神经系统疾病：阿尔茨海默病（AD）中，Aβ特异性CAR-Treg减少淀粉样斑块并改善认知功能（图5k）。
     

研究意义与价值
本文系统整合了CAR疗法在非肿瘤疾病中的转化研究，揭示了其通过精准靶向病理细胞实现疾病调控的潜力。临床前与初步临床试验数据表明，CAR-engineered细胞可突破传统疗法的局限性（如抗生素耐药性、免疫抑制副作用），但需解决持久性、安全性（如细胞因子释放综合征CRS）及靶点异质性等挑战。

亮点总结
- 跨疾病应用：首次全面综述CAR疗法在感染、自身免疫、心血管等领域的进展。
- 技术多样性：涵盖CAR-T、CAR-NK、CAR-M及CAR-Treg等多细胞平台的设计与优化。
- 临床转化证据：列举40余项临床试验（表1），如SLE的CD19-CAR-T（NCT06222853）和HIV的DuoCAR-T（NCT04648046）。
- 创新靶点：提出FAP、uPAR等新型靶标，拓展了CAR的治疗维度。

未来方向
文章呼吁进一步优化CAR结构（如双靶点设计）、开发可控性表达系统（如mRNA-LNP递送）及探索通用型异体细胞来源，以推动CAR疗法在非肿瘤领域的标准化应用。