这篇文档的作者团队来自新加坡的多所顶尖研究机构，包括耶鲁-新加坡国立大学学院、新加坡国立大学杨潞龄医学院的多个学系、新加坡国立大学神经生物学项目与生命科学研究所，以及新加坡脂质组学孵化器等。主要作者有Jahnavi Suresh、Ing Wei Khor、Prameet Kaur、Hui Li Heng、Federico Torta、Gavin S. Dawe、E Shyong Tai和通讯作者Nicholas S. Tolwinski。文章以“Shared signaling pathways in Alzheimer’s and metabolic disease may point to new treatment approaches”为题，作为一篇“state-of-the-art review”（前沿综述）发表在《The FEBS Journal》期刊上，于2021年发表（网络版发布于2020年）。
本文的核心议题是系统性地探讨阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）与以2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2D）为代表的代谢性疾病之间的深刻联系，聚焦于两者共享的分子信号通路。作者指出，尽管AD作为一种导致痴呆的复杂神经退行性疾病，其确切病理机制尚不清晰且缺乏有效疗法，但流行病学、临床和遗传学研究均表明，AD与代谢综合征及T2D之间存在强关联。因此，这篇综述旨在打破AD研究与代谢疾病研究之间的壁垒，通过梳理共享的病理机制和信号通路，为理解AD病因和开发新疗法提供全新的交叉视角。
基因组关联研究揭示的共享遗传基础 文章的论述起点基于大规模的基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies, GWAS）。GWAS发现，AD的遗传风险位点不仅涉及淀粉样前体蛋白（APP）和载脂蛋白E（APOE）等经典基因，还广泛涵盖了与脂质代谢、炎症反应和内吞作用相关的众多基因（如ABCA7、CLU、CR1等，详见表1）。关键洞见在于，AD的GWAS发现与代谢性疾病的GWAS结果存在显著“交汇”（convergence），这种交汇可以发生在特定基因组区域、基因乃至整个信号通路水平。这强有力地证明，AD与代谢疾病在分子根源上并非孤立的，而是共享着一部分共同的遗传易感性背景。
核心共享通路：Wnt信号通路 在众多共享机制中，文章重点突出了Wnt信号通路的核心作用。Wnt通路在正常细胞命运决定、增殖、发育以及成体组织稳态中扮演关键角色。然而，异常的Wnt信号活动与多种疾病相关，包括癌症、T2D和神经退行性疾病。GWAS已鉴定出TCF7L2、LRP5和LRP6等Wnt通路关键基因的单核苷酸多态性（SNPs）与T2D和代谢综合征风险高度相关。LRP5/6是Wnt的跨膜共受体，对葡萄糖代谢至关重要；TCF7L2则是Wnt通路下游的关键转录因子，在胰腺β细胞功能和胰岛素分泌中不可或缺。在AD中，有证据表明Wnt信号缺陷会影响成年大脑的突触发生、成熟突触的可塑性以及神经递质释放，特别是海马区的功能，而海马是AD最早受损的脑区之一。因此，Wnt信号通路成为了连接脑内葡萄糖代谢异常（AD特征）与全身性糖代谢紊乱（T2D特征）的一个关键分子桥梁。作者提出，深入研究Wnt通路在AD和T2D中的具体作用模式，可能揭示两者共病的根本机制。
胰岛素抵抗与大脑能量危机 胰岛素抵抗是T2D的核心特征，而越来越多的证据表明，大脑同样存在胰岛素抵抗，并被认为是连接代谢疾病与AD的枢纽。文章详细阐述了这一过程的多个层面： 1. 胰岛素运输与血脑屏障（BBB）功能：T2D和肥胖相关的炎症会改变血脑屏障的结构与功能，包括影响胰岛素转运蛋白和紧密连接蛋白的表达。特别是，低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）的下调会损害Aβ肽从脑内清除的能力，这可能是糖尿病患者AD风险升高的重要原因。同时，炎症本身又会增加胰岛素通过血脑屏障的运输，形成复杂反馈。 2. 脑葡萄糖代谢障碍：AD患者大脑在出现明显症状前很久就已表现出葡萄糖利用率的降低。这与神经元胰岛素抵抗、脑内葡萄糖转运蛋白（如GLUT4）表达下降、线粒体功能障碍等密切相关。AMPK信号通路和瘦素等也参与调节神经元和胶质细胞的葡萄糖摄取与代谢。 3. 胰岛素信号的神经保护作用失效：胰岛素在大脑中不仅是代谢调节因子，更是重要的神经营养和神经保护因子，它支持神经元存活、突触可塑性和认知功能。AD患者脑组织中存在胰岛素受体底物1（IRS-1）的异常磷酸化和JNK通路的激活，这与外周组织中的胰岛素抵抗机制相似。可溶性Aβ寡聚物能够通过促炎机制破坏脑内正常的胰岛素信号。
Aβ与tau病理的代谢联系 Aβ斑块和tau蛋白神经原纤维缠结是AD的两大标志性病理特征。文章指出，这些病理过程与代谢异常深度交织： * Aβ代谢：胰岛素降解酶（IDE）既能降解胰岛素，也能降解Aβ。在高胰岛素血症状态下，胰岛素会竞争性占据IDE，导致Aβ清除减少、聚集增加。此外，晚期糖基化终末产物（AGEs）在糖尿病和高血糖环境下大量产生，能够促进Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，并加剧氧化应激和炎症。 * 淀粉样蛋白交叉播种：T2D患者的胰腺β细胞会产生胰淀粉样多肽（IAPP，即胰淀素），其与AD中的Aβ具有相似的淀粉样形成特性。研究表明，IAPP可能在局部促成“交叉播种”，加速大脑中Aβ的聚集，反之亦然，这为两种疾病为何常伴发提供了直接的分子解释。 * tau蛋白磷酸化：糖原合成酶激酶3β（GSK3β）是磷酸化tau蛋白、促进其形成缠结的关键激酶。胰岛素信号通路中的关键分子AKT可以抑制GSK3β的活性。当脑内出现胰岛素抵抗时，AKT活性降低，导致GSK3β活性失控，进而驱动tau蛋白的病理改变。
鞘脂/神经酰胺通路的中心角色 文章用相当篇幅强调了鞘脂代谢，特别是神经酰胺（Ceramide）在连接代谢失调与神经变性中的中心地位。神经酰胺是生物活性很强的脂质分子： * 在高脂饮食、肥胖和T2D中，循环和局部组织（如脂肪、肝脏、胰腺）的神经酰胺水平升高，它们是诱导外周胰岛素抵抗和β细胞凋亡的重要介质。 * 在AD中，患者脑内（尤其在疾病早期）神经酰胺水平也显著升高。神经酰胺能够直接促进Aβ的生成和tau蛋白的磷酸化。 * 神经酰胺是强大的促炎和促氧化应激分子。它能刺激活性氧（ROS）产生，激活NF-κB等炎症通路，并诱导线粒体功能障碍和细胞凋亡。因此，神经酰胺通路像一个放大器，将代谢异常（高脂、高糖）与AD的核心病理过程（Aβ、tau、炎症、氧化应激、神经元死亡）紧密串联起来（如图4所示）。
治疗启示：老药新用与新方法展望 基于上述共享机制，文章系统回顾了将现有抗糖尿病药物重新用于AD治疗的潜力和研究进展： * GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、艾塞那肽）：能透过血脑屏障，在AD动物模型中显示出恢复胰岛素信号、减少Aβ沉积、减轻炎症、改善认知功能的显著效果，被认为是极具前景的候选药物。 * DPP-4抑制剂（如西格列汀）：通过抑制GLP-1的降解，间接升高脑内GLP-1水平，在临床前研究中也显示出神经保护作用。 * 噻唑烷二酮类（如吡格列酮）：作为PPARγ激动剂，具有抗炎和胰岛素增敏作用。尽管在AD临床试验中结果不尽如人意，但其机制仍有借鉴意义。 * 磺脲类药物（如格列本脲）：通过关闭胰腺β细胞上的KATP通道刺激胰岛素分泌。研究发现其可能具有减少tau磷酸化和抗氧化应激的额外益处。 * 二甲双胍：机制复杂，结果存在矛盾。一些研究提示长期使用可能与AD风险增加相关，提示其作用需要更精细的评估。
值得注意的是，作者指出，传统靶向Aβ的药物试验屡屡失败，促使学界必须重新审视AD的复杂性。他们呼吁，未来的研究和治疗策略需要： 1. 早期干预与生物标志物：在症状出现前多年，AD病理就已启动。开发早期检测的生物标志物（如利用GWAS风险基因、代谢组学、脂质组学）并进行早期联合治疗至关重要。 2. 开发新型模型：需要超越传统转基因小鼠模型，利用患者来源的脑类器官、以及果蝇、斑马鱼、线虫等多种模式生物，结合新的技术手段来模拟和解析疾病过程。 3. 引入前沿技术——光遗传学：文章特别介绍了其团队开发的一种新型研究工具：利用光遗传学（Optogenetics）技术，将Aβ片段与拟南芥的光敏蛋白Cry2融合，构建出“光控Aβ聚集”模型。该模型能在果蝇等生物中，通过蓝光照射精确控制Aβ在神经元内的寡聚化和聚集，实时观察由此引发的神经元死亡及其对周围胶质细胞的波及效应（如图6所示）。这种方法可以将Aβ的毒性效应与代谢变化分离开来研究，为在体（in vivo）动态研究蛋白质聚集的级联反应和筛选干预药物提供了强大而新颖的平台。作者提议，可将此方法应用于研究胰淀素（IAPP）的聚集，以直接探索T2D与AD之间的交叉对话。
结论与价值 这篇综述的系统性梳理具有重要的科学与临床价值。在科学层面，它超越了将AD视为单纯“脑病”的传统观念，有力地论证了AD在本质上与全身性代谢紊乱存在深刻的共通性，是一种与生活方式和代谢健康密切相关的疾病。文章整合了遗传学、分子生物学、神经科学和代谢医学的多维度证据，构建了一个以“共享信号通路”（如Wnt、胰岛素信号、神经酰胺通路）为核心的理论框架，极大地深化了学界对AD发病机制的理解。在应用层面，它为AD的防治开辟了全新的思路：首先，强调了控制代谢风险因素（如糖尿病、肥胖）对于预防AD的重要性；其次，系统评估了“老药新用”——即利用现有降糖药治疗AD的潜力和挑战，为临床试验提供了理论依据和候选方向；最后，倡导并展示了利用GWAS数据、多学科交叉模型（如类器官）和前沿技术（如光遗传学）来推动AD研究的创新路径。这篇综述不仅是一次知识的系统总结，更是一份推动AD研究范式转换、促进跨领域协作以寻找有效治疗方案的行动指南。