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作者及机构
本文由Daniel Morchón-Araujo（西班牙萨拉曼卡大学医院肿瘤科）、Greta Catani（阿根廷Alexander Fleming研究所）等来自Vall d’Hebron肿瘤研究所（VHIO）、巴塞罗那自治大学等机构的学者共同完成，发表于2025年6月的*International Journal of Molecular Sciences*（*Int. J. Mol. Sci.*），题为《Emerging Immunotherapy Targets in Early Drug Development》。
主题与背景
本文系统综述了癌症免疫治疗早期药物开发中的新兴靶点，聚焦于克服当前免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）的耐药性问题。尽管PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制剂已显著改变实体瘤治疗格局，但仅少数患者（<30%）获得持久响应。耐药机制包括肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）的免疫抑制、替代性检查点激活及代谢重编程等。本文旨在梳理处于早期临床试验阶段的新靶点，涵盖新型检查点抑制剂、双特异性抗体（Bispecific Antibodies, BsAbs）及TME调控策略。
主要观点与论据
1. 超越PD-1/PD-L1和CTLA-4的新一代检查点抑制剂
- LAG-3（淋巴细胞激活基因3）：LAG-3与MHC II类分子结合抑制T细胞功能，与PD-1共表达标志T细胞耗竭。Opdualag（relatlimab + nivolumab）是首个获批的LAG-3靶向药物，在黑色素瘤中显著延长中位生存期（51 vs. 34.1个月），但在胃癌和结直肠癌中失败，提示靶点疗效的肿瘤异质性。
- TIM-3（T细胞膜蛋白3）：TIM-3通过半乳糖凝集素-9等配体抑制免疫反应。临床开发中，sabatolimab（抗TIM-3单抗）联合PD-1抑制剂的客观缓解率（ORR）仅6%，而cobolimab（TSR-022）的ORR达19%，显示抗体设计的差异性影响。
- TIGIT（T细胞免疫受体含Ig和ITIM结构域）：TIGIT通过竞争性结合CD155抑制NK和T细胞活性。Tiragolumab（抗TIGIT单抗）联合atezolizumab在PD-L1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）中ORR提升至31.3%，但III期试验未达终点，提示需优化患者选择或联合策略。
2. 共刺激通路靶向治疗
- OX40（CD134）：OX40激动剂旨在激活效应T细胞，但单药疗效有限（如ivuxolimab的ORR<10%）。新型多价抗体（如INBRX-106）通过增强受体聚集提升活性，目前进入头颈鳞癌III期试验。
- 4-1BB（CD137）：第一代激动剂urelumab因肝毒性受限，新一代药物如agen2373（ORR=11%）通过Fc工程化降低毒性，双特异性抗体（如PD-1×4-1BB）进一步探索中。
3. 细胞因子调控策略
- IL-2（白细胞介素-2）：高剂量IL-2因毒性及Treg激活受限。非α链IL-2变体（如bempegaldesleukin）选择性激活效应T细胞，但III期试验未优于标准治疗。局部递送（如免疫细胞因子RG6279）或双功能抗体（如invikafusp alfa）成为新方向。
- IL-15（白细胞介素-15）：IL-15通过激活NK和记忆T细胞增强抗肿瘤免疫。N-803（ALT-803）在膀胱癌中完全缓解率达71%，但系统性给药疗效有限，需优化递送方式。
4. 肿瘤微环境（TME）重编程
- CCR8靶向疗法：CCR8选择性富集于肿瘤内Tregs。LM-108（抗CCR8单抗）联合pembrolizumab在胃癌中ORR达36.1%，高CCR8表达患者响应更佳（ORR=87.5%）。
- CD47-SIRPα轴：CD47作为“别吃我”信号阻碍巨噬细胞吞噬。Magrolimab联合治疗在血液瘤中有效，但实体瘤中贫血风险突出。新型抗SIRPα抗体（如DS-1103a）或可减少毒性。
- TGF-β（转化生长因子-β）抑制：TGF-β促进纤维化和免疫抑制。SRK-181（选择性TGF-β1抑制剂）联合PD-1抑制剂在耐药性头颈鳞癌中ORR达33.3%，但需解决心血管毒性问题。
科学价值与应用意义
1. 理论贡献：系统总结了免疫治疗耐药机制，提出多靶点协同干预的科学依据，如TIGIT/LAG-3/TIM-3共阻断策略。
2. 临床转化：为早期临床试验设计提供靶点优先级参考，如CCR8和CD47在特定瘤种中的潜力。
3. 技术革新：展示了抗体工程（如Fc沉默、双特异性设计）和局部递送技术（如免疫细胞因子）对疗效的提升。
亮点
- 全面性：涵盖检查点、共刺激分子、细胞因子及TME四大方向，反映免疫治疗研发全景。
- 前沿性：纳入2025年最新临床试验数据（如tiragolumab III期失败、invikafusp alfa获FDA快速通道）。
- 批判性分析：指出靶点异质性（如LAG-3在黑色素瘤vs.胃肠癌差异）和毒性管理（如CD47贫血）的挑战。
此综述为研究者提供了免疫治疗早期开发的路线图，并强调了跨学科合作（如抗体工程与临床肿瘤学）对突破耐药瓶颈的重要性。