这是一本由American Association of Pharmaceutical Scientists (AAPS)出版的学术专著《Drug Delivery to the Brain: Physiological Concepts, Methodologies and Approaches》第二版（2022年）。该书由Elizabeth C. M. de Lange（Leiden University）、Margareta Hammarlund-Udenaes（Uppsala University）和Robert G. Thorne（Denali Therapeutics）三位编辑联合编著，属于AAPS Advances in the Pharmaceutical Sciences Series第33卷。本书系统阐述了中枢神经系统（CNS）药物递送领域的生理学概念、研究方法与策略，是该领域权威的综合性参考书。
本书的学术背景建立在血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）研究五十余年的发展历程之上。自1967年Reese和Karnovsky首次利用电子显微镜证实脑内皮细胞间紧密连接构成BBB的关键结构以来，该领域取得了长足进步。当前CNS药物开发面临严峻挑战：与非CNS适应症相比，CNS药物在开发过程中的成功率显著更低。其原因包括对大脑功能的理解仍不完整、CNS药物易产生脱靶副作用、临床前预测临床挑战的能力欠佳、转运体（transporter）的影响远大于其他器官组织、缺乏经过验证的疗效评估生物标志物以及缺乏整合多方面问题的研究。在此背景下，本书旨在全面总结BBB与血-脑脊液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier, BCSFB）的生理学基础、药代动力学概念、工业界药物发现策略、改善CNS递送的技术手段以及疾病状态下的屏障变化，为研究生、学术界与工业界研究人员提供权威参考。
本书内容分为五个主要部分。第一部分“Physiology and Basic Principles for Drug Handling by the CNS”涵盖BBB的解剖与生理学基础。其中第1章由N. Joan Abbott撰写，详细阐述了分隔血液与CNS的三个主要屏障层：脑血管内皮细胞形成的BBB、脉络丛上皮细胞分泌脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）形成的BCSFB以及覆盖脑表面的蛛网膜上皮。每个屏障部位通过三种机制控制脑内液体组成并调节药物渗透：物理屏障由细胞膜的脂质双分子层特性和限制细胞旁路途径的紧密连接（tight junction）共同构成；转运屏障由介导溶质摄取和外排的膜转运体以及介导大分子跨细胞转运的囊泡机制组成；酶屏障由细胞表面和胞内酶构成，可修饰转运中的分子。BBB内皮细胞与外周内皮细胞的显著差异在于其非特异性液相内吞和转胞吞作用被显著下调，但保留了受体介导的转胞吞（receptor-mediated transcytosis, RMT）和吸附介导的转胞吞（adsorptive-mediated transcytosis, AMT），为内源性肽和蛋白质的选择性入脑提供途径。神经血管单元（neurovascular unit, NVU）概念将脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞、基底膜和小胶质细胞整合为一个功能整体，共同维持BBB的完整性与动态调控。近年研究还将内皮表面糖萼（glycocalyx）和循环白细胞纳入“扩展NVU”的范畴。脑内液体系统由间质液（interstitial fluid, ISF）和CSF构成，两者通过血管周围间隙和低阻力通路进行流动与交换，承担营养输送、废物清除、容积传递和免疫监视功能。在病理状态下，BBB的紧密连接通透性增加、黏附分子上调、白细胞迁移增强，药物转运体表达改变，这些变化对CNS药物递送具有重要影响。
第二部分“PK Concepts and Methods for Studying CNS Drug Delivery”聚焦药代动力学概念与研究方法。第7章由Margareta Hammarlund-Udenaes撰写，系统介绍了脑药物递送中的药代动力学原理，包括药物跨BBB的净流入与净流出、脑内分布容积、非结合药物浓度等核心概念。第8至第12章分别阐述了体外CNS屏障模型、干细胞来源的人BBB模型、原位脑灌流技术、正电子发射断层扫描（PET）在脑药物递送研究中的应用以及预测CNS药代动力学和药效学的计算方法。这些方法学的进步使得研究人员能够在多个生理区室中预测CNS药代动力学行为，为药物开发提供定量依据。
第三部分“Industrial Approaches for Investigation of Potential CNS Drugs”介绍了工业界在CNS药物开发中的实践经验。第13章由Irena Loryan和Margareta Hammarlund-Udenaes撰写，阐述了脑药物递送与分布研究的药物发现方法，包括脑组织匀浆法、脑切片法、微透析法和脑内非结合药物浓度测定等关键技术。第14章由Markus Fridén撰写，探讨了从化学结构预测药物脑暴露量的模型与方法。工业界经验的积累使研究人员对导致开发成败的关键因素有了更深入的认识，特别是在小分子药物的脑内靶点浓度达成方面，除了亲脂性以外，BBB被动扩散、内流转运与外排转运、载体介导转运以及血浆和脑内分布的综合作用愈发受到重视。
第四部分“Strategies for Improved CNS Drug Delivery”详细介绍了改善CNS递送的各种策略。经鼻给药（第15章）利用嗅神经和三叉神经通路实现药物直接入脑；纳米载体系统（第16章）通过功能化修饰实现血到脑的靶向递送；转铁蛋白受体靶向抗体（第17章）利用RMT机制携带治疗性大分子跨越BBB；脑肿瘤治疗中的局部递送策略（第18章）；聚焦超声联合微泡技术（第19、20章）通过可逆性打开BBB实现药物递送；以及腺相关病毒载体介导的基因递送（第21章）。这些策略大多聚焦于将生物大分子递送入脑，包括肽、蛋白质、寡核苷酸和基因治疗载体。值得注意的是，自2014年以来，多个CNS靶向生物制剂获得监管批准：2016年FDA批准了治疗脊髓性肌萎缩症的反义寡核苷酸nusinersen（Spinraza），2017年批准了治疗神经元蜡样脂褐质沉积症的酶替代疗法cerliponase alfa（Brineura），2019年onasemnogene abeparvovec-xioi（Zolgensma）成为首个获批的CNS基因疗法和首个系统性给药并能跨越BBB的生物制剂。2021年aducanumab作为首个阿尔茨海默病单克隆抗体疗法获批，代表了基于生物标志物的神经退行性疾病药物审批的首次突破。
第五部分“CNS Drug Delivery in Disease Conditions”探讨疾病状态对CNS药物递送的影响。第22章阐述神经退行性疾病中BBB转运功能的变化；第23章讨论脑卒中和创伤中的BBB改变及增强药物递送的策略；第24章聚焦原发性和转移性脑肿瘤药物递送的挑战与机遇。这些章节强调BBB的功能改变具有区域性和时间动态性，使得个体患者的CNS分布和药代动力学预测更为复杂。
本书的附录由Robert G. Thorne撰写，提供了中枢神经系统解剖与生理学的简明“速成课程”，涵盖脑结构、功能、血液供应、脑室和脑液系统，为不熟悉神经解剖学的读者提供必要背景知识。
本书的学术价值和应用价值体现在多个层面。从科学角度看，它整合了BBB生物学、药代动力学建模、体外与体内模型、影像学和计算预测等多学科方法，为CNS药物递送研究提供了系统性的知识框架。对“Points for Discussion”的设计使得本书不仅适用于自学，也可作为研究生课程的教学材料。从应用角度看，书中对工业界药物开发经验的总结和对临床转化策略的讨论，为制药企业和生物技术公司提供了直接的实践指导。本书的前言明确指出，CNS药物递送领域面临的最大挑战仍然是如何实现一致、靶向的递送至CNS靶点，但多学科科学家的协作努力和快速增长的国际学术共同体为未来突破提供了最大理由的乐观。该书通过对BBB与BCSFB生理学、病理学以及药物递送策略的全面阐述，为新一代研究人员进入该领域提供了权威入门指南，也为资深研究人员提供了最新进展的系统总结。