CAR22靶向T细胞疗法治疗CD19靶向CAR-T治疗后进展的大B细胞淋巴瘤：一项剂量探索性1期研究

作者及机构
本研究由Stanford大学医学院的Matthew J Frank、John H Baird、Anne Marijn Kramer等共同领导，联合City of Hope国家医疗中心、阿姆斯特丹大学医学中心等机构合作完成，发表于*The Lancet*期刊（2024年7月9日在线发表）。研究团队来自血液与骨髓移植、血液肿瘤学、病理学等多个领域，核心成员包括CAR-T疗法专家Crystal L. Mackall和David B. Miklos。

学术背景
大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者在接受CD19靶向嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR19）后复发或耐药时，预后极差，中位总生存期仅约6个月。CD19抗原下调或丢失是主要耐药机制之一。CD22是B细胞谱系广泛表达的唾液酸结合黏附分子，在B细胞恶性肿瘤中几乎普遍存在。此前，CD22靶向CAR-T（CAR22）在儿童B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中显示出70%的完全缓解率，但在LBCL中的疗效尚未明确。本研究旨在评估CAR22在CAR19治疗后进展或CD19阴性LBCL患者中的安全性、可行性和临床活性。

研究流程
1. 研究设计与患者纳入
- 设计：单中心、开放标签、剂量递增1期试验（NCT04088890），采用“3+3”剂量递增模式，最终扩展至38例患者。
- 纳入标准：年龄≥18岁、既往接受≥2线治疗（含蒽环类化疗和抗CD20单抗）、CAR19治疗后复发或CD19阴性LBCL。
- 排除标准：活动性感染、严重心脏疾病、神经系统疾病等。

1. CAR22制备与输注

   • 制备：通过封闭式自动化系统（Miltenyi CliniMACS Prodigy）富集CD4+/CD8+ T细胞，经慢病毒载体转导CD22.BB.z-CAR结构（含全人源化单链抗体片段、4-1BB共刺激域和CD3ζ激活域），扩增7-12天。
     
   • 剂量：两个剂量水平（1×10⁶或3×10⁶ CAR+ T细胞/kg），淋巴清除预处理采用氟达拉滨+环磷酰胺。
     

2. 终点评估

   • 主要终点：制造可行性、安全性（不良事件/剂量限制性毒性发生率）、最大耐受剂量（MTD）。
     
   • 次要终点：总缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、CAR22细胞扩增动力学。
     
   • 探索性分析：肿瘤CD22表达、血清细胞因子水平、CAR22表型特征。
     

主要结果
1. 安全性与耐受性
- MTD：1×10⁶ CAR+ T细胞/kg（剂量水平2因2例剂量限制性毒性降级）。
- 不良事件：≥3级血液学毒性常见（中性粒细胞减少100%、贫血61%），但无≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或神经毒性（ICANS）。5例出现免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多症样综合征（IEC-HS），1例死亡（败血症）。

1. 临床疗效

   • 缓解率：ORR 68%（95% CI 51–83），完全缓解率（CR）53%。
     
   • 生存数据：中位PFS 3.0个月，中位OS 14.1个月；CR患者2年生存率52%，显著优于历史对照（6个月）。
     
   • 持久性：20例CR患者中仅3例复发（15%），中位缓解持续时间27.8个月。
     

2. 生物标志物

   • CAR22扩增：峰值与疗效正相关（CR/PR患者中位峰值141 vs. 9.2细胞/μL，p=0.0022），且与IEC-HS风险相关（最高扩增四分位患者占80%）。
     
   • 抗原逃逸：5/8复发患者CD22表达下降，基线CD22 H-score<200或低密度（<1000分子/细胞）者均进展。
     

结论与意义
本研究首次证实CAR22在CAR19治疗后进展的LBCL患者中具有显著临床活性，且安全性可控。其科学价值在于：
1. 机制突破：CD22可作为LBCL的有效免疫治疗靶点，克服CD19耐药。
2. 临床转化：单次输注即实现持久缓解，为CAR-T序贯治疗提供新策略。
3. 技术优化：封闭式自动化生产成功率达95%，支持规模化应用。

研究亮点
1. 创新性：首个针对CAR19耐药LBCL的CAR22临床研究，填补领域空白。
2. 方法学：结合定量流式细胞术与免疫组化，明确CD22表达阈值与疗效关系。
3. 临床价值：为高危患者提供潜在治愈性选择，推动多靶点CAR-T联合疗法探索。

其他发现
- 假性进展：5例患者出现一过性PET-CT高代谢病灶，无需干预自行消退，提示需与真性进展鉴别。
- 远期风险：2例发生治疗相关髓系肿瘤，强调长期随访必要性。

后续方向
基于本研究，一项多中心II期试验（NCT05972720）已启动，将进一步验证CAR22在更大人群中的疗效，并探索其与CD19双靶点治疗的协同潜力。