学术研究报告：Dupilumab治疗与皮肤T细胞淋巴瘤风险及机制的整合流行病学与免疫转录组学研究

一、研究作者及发表信息
本研究由Javier S. Cabrera-Perez（哈佛医学院、布莱根妇女医院）、Vincent J. Carey（哈佛医学院、陈曾熙公共卫生学院）等共同完成，通讯作者为Ayobami Akenroye（布莱根妇女医院过敏与临床免疫学部）。论文于2024年10月22日被《Journal of Allergy and Clinical Immunology》（JACI）接收，2025年5月正式发表（卷155，页1584-1594）。

二、学术背景
Dupilumab是一种靶向IL-4受体α（IL-4Rα）的单克隆抗体，通过阻断IL-4/IL-13信号通路治疗特应性皮炎（Atopic Dermatitis, AD）等2型炎症疾病。尽管其疗效显著，但多项病例报告提示Dupilumab可能与皮肤T细胞淋巴瘤（Cutaneous T-cell Lymphoma, CTCL）的发生或进展相关。然而，这种关联的流行病学证据和潜在机制尚不明确。本研究旨在通过整合美国FDA不良事件报告系统（FAERS）的 pharmacovigilance（药物警戒）数据和公共转录组数据库，评估Dupilumab与CTCL的风险信号，并探索其生物学机制。

三、研究流程与方法
1. 药物警戒数据分析
- 数据来源：提取2017年第一季度至2023年第四季度FAERS中Dupilumab相关不良事件（Adverse Events, AEs）报告（共181,575例），筛选CTCL相关报告（606例）。
- 分析方法：采用比例报告比（Proportional Reporting Ratio, PRR）、报告比值比（Reporting Odds Ratio, ROR）及贝叶斯信息成分（Information Component, IC）评估风险信号。对照组包括已知Dupilumab相关不良事件（如结膜炎、嗜酸性粒细胞增多）及同类药物（如JAK抑制剂、抗IL-13药物Tralokinumab）。
- 创新方法：引入“AE Score”（对数标准化PRR）以校正小样本导致的信号膨胀，阈值设为2.56（P<0.05）。

1. 转录组学分析
   
   • 数据来源：整合公共数据库（如NCBI GEO）的批量RNA测序（RNA-seq）和单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，涵盖AD、CTCL患者及健康对照的皮肤样本。
     
   • 关键分析：
     
     • IL-13受体表达：分析IL-4Rα（IL-4RA）和IL-13Rα1（IL-13RA1）在角质形成细胞（Keratinocytes）和树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）中的共表达模式。
       
     • 空间转录组：利用Schabitz等人的空间转录组数据（GSE206391）定位受体表达于表皮层的细胞类型。
       
   • 工具：使用NferX RNA Explorer和DISCO（单细胞组学数据库）进行数据整合，Bioturing BrowserX进行亚群聚类。
     

四、主要结果
1. 药物警戒结果
- 风险信号：Dupilumab与CTCL的PRR为30.0（95% CI: 25.0-35.9），显著高于其他药物（如JAK抑制剂PRR=3.04）。男性45-65岁患者风险最高（PRR=1246.52，阶段IV CTCL）。
- 对照组验证：已知Dupilumab相关不良事件（如结膜炎PRR=35.6）信号显著，阴性对照（腕部骨折PRR=1.13）无信号，支持数据可靠性。

1. 转录组学结果
   
   • 受体表达差异：
     
     • 角质形成细胞：AD和CTCL患者中IL-4Rα/IL-13Rα1共表达频率显著高于健康对照（P<0.01），提示角质形成细胞可能作为“IL-13储存库”。
       
     • 树突状细胞：Dupilumab治疗后，DCs的IL-13Rα1表达增加，可能促进Th17极化微环境。
       
   • 机制假说：Dupilumab通过阻断IL-4Rα，释放游离IL-13至局部微环境，刺激CTCL克隆增殖（图E6）。
     

五、结论与意义
1. 科学价值：首次通过多组学数据证实Dupilumab与CTCL的潜在关联，提出“角质形成细胞-IL-13信号轴”假说，为药物安全性评估提供新范式。
2. 临床意义：建议对成人迟发性皮疹患者谨慎处方Dupilumab，并加强CTCL监测。
3. 局限性：FAERS数据存在自发报告偏倚，需前瞻性研究验证。

六、研究亮点
1. 方法创新：整合药物警戒与转录组学，突破单一数据源的局限性。
2. 发现新颖性：揭示角质形成细胞在CTCL进展中的潜在调控作用。
3. 临床警示：Dupilumab的IL-13阻断可能具有“双刃剑”效应。

七、其他价值
研究为FDA更新Dupilumab标签（如添加CTCL风险提示）提供了证据，并推动针对IL-13受体靶点的精准治疗策略开发。