本文档是一篇发表于期刊BBA - Reviews on Cancer (Volume 1880, 2025)的综述文章。文章标题为“VISTA as a context-dependent immune checkpoint: implications for tumor immunity and autoimmune pathogenesis”。主要作者包括Xiaoshuang Niu, Beibei Li, Feiyu Luo, Wanqiong Li，通讯作者为Xiuman Zhou和Wenshan Zhao，他们分别来自中山大学深圳校区和郑州大学。

本文将深入介绍免疫检查点VISTA在癌症免疫学和自身免疫病发病机制中的双重角色，旨在系统梳理其发现历程、分子机制、在不同病理环境中的功能差异以及相关的靶向治疗策略进展。

VISTA，全称为V-domain Ig suppressor of T cell activation，是一个近年来备受关注的免疫检查点分子。与经典的PD-1/PD-L1或CTLA-4不同，VISTA展现出独特的pH依赖性功能特性和“情境依赖”性。这意味着它在不同的疾病环境中扮演着截然相反的角色：在肿瘤微环境中，VISTA通常作为共抑制分子，促进免疫逃逸，是免疫治疗的有希望靶点；而在自身免疫性疾病中，VISTA则发挥维持外周免疫耐受、抑制异常免疫激活的保护性作用，是潜在的激动剂治疗靶标。文章首先概述了这一核心的功能二分性，并指出深入理解其分子机制对于设计针对特定疾病环境的免疫调节疗法至关重要。

文章的核心内容包括以下几个方面：

1. VISTA的发现与分子特征 文章回顾了VISTA于2011年被Randolph J. Noelle团队发现的历史。VISTA在结构上属于免疫球蛋白超家族，但其胞外区包含独特的三个半胱氨酸残基（tri-cysteine配置），与PD-L1虽有序列同源性但结构特征迥异。其胞内尾缺乏典型的免疫受体酪氨酸基序（ITAM/ITIM），但含有多个磷酸化位点，介导抑制性信号传导。这些独特的结构特征奠定了VISTA作为区别于PD-1/PD-L1的新型免疫检查点的分子基础。

2. VISTA结合伙伴的识别及其pH依赖性相互作用 这是文章阐述的重点之一，也是VISTA功能复杂性的关键。研究发现VISTA有多个结合伙伴，且相互作用高度依赖于微环境的pH值。这解释了其在肿瘤酸性微环境中的独特作用。 * VSIG-3：在生理pH（7.4）下，VISTA主要与VSIG-3结合，亲和力较高（KD约为20 nM）。这种相互作用能显著抑制T细胞产生IFN-γ、IL-2、IL-17等多种细胞因子和趋化因子，VISTA特异性抗体可以阻断此抑制。 * PSGL-1：在肿瘤微环境常见的酸性pH（约6.0）条件下，VISTA与PSGL-1的亲和力急剧增强（KD约为4 nM），而与其对VSIG-3的亲和力下降。VISTA的胞外区富含组氨酸残基，在酸性条件下质子化是促成其与PSGL-1结合的关键。PSGL-1本身也是一个免疫检查点，能抑制T细胞活化。使用酸性pH选择性的VISTA抗体阻断这一相互作用，可增强T细胞IFN-γ分泌和增殖。 * LRIG1：近期研究发现，在中性pH下，LRIG1是VISTA的另一个结合伙伴。LRIG1与抑制T细胞增殖、存活和效应功能有关，并且在黑色素瘤患者中，肿瘤浸润淋巴细胞高表达LRIG1与免疫治疗耐药相关。 这些发现揭示了VISTA通过多种配体、在不同pH条件下精细调控免疫反应的复杂网络，为开发pH选择性疗法（如靶向酸性肿瘤微环境的抗体）提供了理论依据。

3. VISTA在肿瘤微环境中的多层面调控作用 文章详细阐述了VISTA在肿瘤免疫逃逸中的核心作用，其表达于多种细胞类型并发挥不同的功能： * 在肿瘤细胞上：高表达VISTA与肿瘤细胞低分化、高增殖（Ki-67水平高）相关，并能直接增强肿瘤细胞的侵袭和转移能力。肿瘤细胞来源的VISTA还能间接通过抑制免疫应答促进肿瘤生长。 * 在髓系免疫抑制细胞上：VISTa更广泛地表达于肿瘤浸润免疫细胞。在髓源性抑制细胞（MDSC）上，VISTA能增强其免疫抑制功能，并通过激活STAT3信号通路和诱导代谢重编程促进其扩增。VISTA敲除或阻断可减弱MDSC介导的T细胞抑制。 * 在肿瘤相关巨噬细胞（TAM）上：VISTA在TAM上高表达，尤其是在胶质瘤和胰腺癌中，并与PD-L1表达正相关。VISTA促使TAM极化为免疫抑制表型，削弱其促炎和抗肿瘤功能。阻断VISTA可以重编程TAM，恢复其抗肿瘤功能。 * 在调节性T细胞（Treg）上：VISTA在Foxp3+ Tregs上表达，促进免疫逃逸。研究发现，在对抗PD-1疗法产生获得性耐药的黑色素瘤患者活检样本中，肿瘤微环境内VISTA阳性的淋巴细胞和Tregs显著增加。VISTA与CTLA-4双重阻断可提高肿瘤微环境中CD8+ T细胞与Tregs的比例，增强抗肿瘤免疫。 VISTA通过在上述多种免疫抑制细胞上表达并发挥作用，共同构建了一个强大的免疫抑制网络，是肿瘤免疫逃逸的关键枢纽。

4. VISTA作为癌症免疫治疗靶点的潜力 基于其广泛的表达和独特的机制，VISTA成为一个有前景的新型免疫检查点治疗靶标。临床前研究表明，单独阻断VISTA或与PD-1/PD-L1抑制剂联用，能显著增强T细胞增殖、活化和效应功能，在结直肠癌、黑色素瘤等多种小鼠模型中抑制肿瘤生长。值得注意的是，对PD-1疗法产生耐药常伴随CD8+ T细胞上VISTA的代偿性上调，这提示联合VISTA/PD-1双阻断是克服免疫治疗耐药的有效策略。此外，VISTA抑制剂与放疗联合也在非小细胞肺癌模型中显示出协同效果。

5. 癌症免疫治疗中VISTA抑制剂的研究进展 文章系统梳理了靶向VISTA的治疗药物开发进展： * 单克隆抗体：是当前开发的主流。例如，KVA12123（阻断VISTA与多个配体的相互作用）、HMB-002（选择性阻断VISTA/VSIG-3）、CI-8993（调节肿瘤微环境中的髓系细胞）、SNS-101（一种酸性pH选择性抗体，对VISTA/PSGL-1抑制更强）等均已进入针对晚期实体瘤的I期或Ib/II期临床试验，并与帕博利珠单抗（抗PD-1抗体）联用进行探索。 * 小分子抑制剂：提供口服给药的可能性。例如，CA-170（AUPm-170）是一种首创的口服小分子，可同时靶向PD-L1和VISTA，已在临床试验中显示出良好的安全性和初步疗效。 * 多肽抑制剂：具有结构灵活、易于合成等优势。文章作者团队通过高通量噬菌体展示筛选，开发了首个靶向VISTA的多肽（如dVS3-pal），该多肽能有效破坏酸性条件下的VISTA/PSGL-1相互作用，并在小鼠结直肠癌模型中显示出抗肿瘤活性，通过增加CD8+ T细胞浸润、减少MDSC发挥作用。 这些多样的药物形式为未来个性化治疗提供了更多选择。

6. VISTA在自身免疫性疾病发病机制中的作用 文章第二部分重点转向VISTA在自身免疫领域的角色。与癌症中的“抑制剂”角色相反，在自身免疫中，增强（激动）VISTA信号可能具有治疗价值。 * 系统性红斑狼疮：VISTA缺陷小鼠会自发产生狼疮样症状。VISTA通过mTOR和MAPK通路调节T细胞活化，并抑制中性粒细胞和浆细胞样树突状细胞产生促炎细胞因子。研究发现酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可作为潜在的VISTA激动剂，通过调节I型干扰素和非经典NF-κB通路来减轻狼疮。 * 实验性自身免疫性脑脊髓炎：VISTA在中枢神经系统小胶质细胞中表达，其基因缺失会加剧疾病，增加中枢神经系统中T细胞浸润和Th1/Th17反应，表明它是中枢神经系统自身免疫的关键负向调节因子。 * 银屑病：VISTA缺陷会加重小鼠银屑病样炎症，增加IL-23产生并导致IL-17介导的γδ T细胞反应失调。VISTA通过抑制树突状细胞中ERK1/2活化来抑制IL-23产生。 * 类风湿关节炎：与SLE等不同，在RA中VISTA可能扮演促炎介质的角色。在胶原抗体诱导的关节炎模型中，阻断或删除VISTA能显著减轻关节炎严重程度，提示在此疾病中，抑制而非激动VISTA可能是潜在的治疗策略。 * 其他：文章还提及VISTA激动剂在预防移植物抗宿主病、缓解哮喘模型中显示出的潜力。 这些研究强调了VISTA作为免疫检查点的功能“情境依赖性”，即在不同的病理背景下，需要采用截然相反的治疗策略（激动 vs. 抑制）。

7. 结论与展望 文章最后总结并展望了VISTA研究的未来方向。VISTA凭借其pH依赖性和情境依赖性，成为连接肿瘤免疫治疗和自身免疫疾病治疗两大领域的关键桥梁。未来的研究方向包括：深入阐明其pH敏感信号通路以优化条件活性疗法；探索VISTA调节在过继细胞治疗（如CAR-T）中的应用潜力；开发基于VISTA表达和功能状态的生物标志物，以实现跨疾病的精准免疫治疗。特别指出，未来应加强VISTA激动剂在自身免疫病治疗中的开发，以及探索VISTA调节剂与现有疗法（包括细胞疗法）的协同组合，以全面释放其作为免疫稳态主调控因子的治疗潜力。

本文的意义与价值在于，它系统性地整合了关于VISTA这一新兴免疫检查点的最新研究进展，清晰阐明了其在癌症和自身免疫病中截然相反的双重功能及其分子基础。这不仅为科研人员提供了全面的知识图谱，也为制药界开发新一代“情境智能”的免疫疗法（如pH选择性抗体、双功能小分子、疾病特异性激动剂/抑制剂）指明了方向。文章批判性地审视了临床前模型与临床试验结果之间的差异所带来的转化挑战，强调了对VISTA机制进行更深入理解的重要性，以推动未来针对特定疾病环境量身定制的免疫调节策略。