主要作者及研究机构 本研究由Shutian Mo、Yongfei He、Tianyi Liang、Guangzhi Zhu、Hao Su、Chuangye Han及Tao Peng等人共同完成，其中Yongfei He与Tianyi Liang为共同第一作者。研究团队来自广西医科大学第一附属医院肝胆外科及广西胃肠肿瘤加速康复外科重点实验室。通讯作者为Tao Peng博士。该研究成果于2025年8月26日发表在 JMIR Cancer 期刊上。
研究背景 原发性肝癌是全球范围内肿瘤相关死亡的主要原因之一，其中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）占原发性肝癌的75%以上。尽管其他癌症的死亡率有所下降，但HCC的癌症相关死亡率却持续上升。肝切除术仍然是HCC患者最主要的根治性治疗手段，然而由于HCC的高度恶性、异质性以及缺乏有效的分层策略和术后随访方案，患者预后仍不理想，5年生存率仅为15%，术后5年内早期复发率高达约70%。因此，寻找可靠的预后标志物以识别高危患者并指导分层和随访策略的制定，具有迫切的临床需求。
血清甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）主要由胎儿期肝脏和卵黄囊产生，是HCC诊断和预后的重要标志物。肿瘤大小同样是影响患者预后的重要因素，并在多个分期系统中发挥关键作用。由于AFP由肿瘤细胞分泌且与肿瘤大小呈正相关，二者可能对HCC预后产生联合效应。研究团队提出假设：在肿瘤大小相当的情况下，AFP水平升高提示肿瘤恶性程度更高、预后更差。为此，他们提出了甲胎蛋白-肿瘤大小比值（alpha-fetoprotein-tumor size ratio，ATR）这一新指标，旨在探讨其对HCC患者术后预后的影响及其与肿瘤恶性程度的相关性。
研究设计与工作流程 本研究为回顾性队列研究，纳入了2013年1月至2018年12月在广西医科大学第一附属医院接受肝切除术的HCC患者。研究共分为几个主要步骤：首先回顾医院数据库进行患者筛选与数据收集；其次通过门诊记录或电话随访获取患者预后信息至2022年2月；然后使用X-tile软件确定ATR的最佳截断值并将患者分组；接着利用Cox回归模型识别影响预后的独立危险因素；随后采用倾向性评分匹配（propensity score matching，PSM）减少组间混杂偏倚；最后构建列线图预测模型并评价其预测效能。
在患者筛选方面，纳入标准包括：病理确诊为HCC、术后随访及病理信息完整、以肝切除术作为HCC诊断后的初始治疗。排除标准包括：合并其他恶性肿瘤、术后30天内死亡、术后失访、复发性肝肿瘤以及既往有肝切除史。最终1628例符合条件患者中有1204例纳入分析，302例失访，122例数据缺失。收集的基线数据包括性别、年龄、BMI、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病、肝硬化、Child-Pugh分级、肝炎背景、肿瘤大小、肿瘤数目、大血管侵犯、微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）、肿瘤分化程度、BCLC分期、CNLC分期、手术时间、术中出血、手术方式、根治性切除、大范围肝切除及术后经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）等。研究使用了Yale医学院开发的X-tile软件来确定ATR的最佳截断值，这是一种基于结局的切点优化工具。统计分析采用R软件完成，连续变量使用t检验或Wilcoxon检验，分类变量使用连续性校正或Fisher确切检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，独立危险因素通过Cox比例风险模型确定，PSM采用贪婪最近邻法进行1：1匹配，列线图使用“rms”和“survival”包构建，模型预测性能以C-index评价。
主要研究结果 通过X-tile分析，患者被分为低、中、高三个ATR组。总体生存（overall survival，OS）的低/中组截断值为5.7，中/高组截断值为1469.6；无复发生存（relapse-free survival，RFS）的低/中组截断值为2.8，中/高组截断值同样为1469.6。三组分层相比两组分层具有更高的预后区分能力，且OS与RFS的截断值在两组模型中差异较小，表明ATR能稳定有效地预测预后。
基线特征分析显示，三组在性别、BMI、糖尿病、肝炎背景、肿瘤大小、肿瘤数目、大血管侵犯、MVI、BCLC分期、CNLC分期、AFP水平及术中出血等方面存在显著差异。高ATR组中女性、大血管侵犯、MVI、AFP>400 ng/mL以及BCLC和CNLC晚期患者的比例更高，而根治性切除、高分化肿瘤和BMI>24的患者比例更低。Kaplan-Meier曲线显示三组间OS和RFS均存在显著差异，ATR与患者预后呈负相关。
Cox多因素回归分析显示，对于OS，肝硬化（HR 1.47，95% CI 1.11-1.96；P=0.008）、CNLC IIIa期（HR 4.52，95% CI 1.48-13.82；P=0.008）、CNLC IIIb期（HR 5.04，95% CI 1.43-17.76；P=0.01）、出血量≥400 mL（HR 1.47，95% CI 1.10-1.97；P=0.009）、术后TACE（HR 4.38，95% CI 3.22-5.97；P<0.001）、中ATR组（HR 1.41，95% CI 1.03-1.94；P=0.03）和高ATR组（HR 1.59，95% CI 1.02-2.47；P=0.04）具有统计学意义。对于RFS，性别（HR 1.48，95% CI 1.09-2.02；P=0.01）、肝硬化（HR 1.26，95% CI 1.04-1.54；P=0.02）、MVI（HR 1.27，95% CI 1.03-1.57；P=0.03）、术后TACE（HR 8.20，95% CI 6.50-10.33；P<0.001）、中ATR组（HR 1.33，95% CI 1.03-1.70；P=0.03）和高ATR组（HR 2.10，95% CI 1.40-3.15；P<0.001）具有统计学意义。值得注意的是，在单因素分析中，AFP和肿瘤大小均与OS和RFS有显著关联，但在多因素分析中两者均未见统计学意义，这提示ATR相较于单独的AFP或肿瘤大小可能是更合适的预后标志物。
PSM验证分析中，对低ATR组进行1：1匹配后，ATR在OS（HR 1.30，95% CI 1.05-1.61；P=0.02）和RFS（HR 1.61，95% CI 1.18-2.19；P=0.008）中仍具有统计学意义，进一步证实了ATR是独立的预后危险因素。相关性分析显示，ATR升高与MVI阳性、大血管侵犯及低分化显著相关，表明在肿瘤大小相当的情况下，AFP水平升高与肿瘤恶性程度增加相关。
基于ATR构建的列线图预测模型纳入了ATR、CNLC分期、出血量及术后TACE等变量（OS模型），以及性别、肝硬化、MVI、术后TACE等变量（RFS模型）。OS和RFS模型的C-index均为0.73，达到中等预测效能，校准曲线证实模型预测稳定。ROC曲线比较显示ATR在预测OS和RFS方面优于单纯的AFP或肿瘤大小。
结论与研究价值 本研究表明，ATR是HCC患者肝切除术后OS和RFS的独立危险因素，且与微血管侵犯、大血管侵犯及低分化显著相关。在肿瘤大小相当的情况下，AFP水平越高意味着肿瘤恶性程度越高、患者预后越差。ATR可作为HCC术后有效的预后标志物，为临床预后预测、复发风险分层及术后随访策略的制定提供了理论依据。从科学角度看，该研究首次从“单位体积肿瘤分泌AFP量”的视角探讨了AFP与肿瘤恶性度的关系，为理解AFP在HCC进展中的作用提供了新的思路。从临床应用角度看，ATR计算简便，无需额外检测成本，易于推广，尤其有助于识别小肝癌中的高危患者，对个体化治疗决策具有重要意义。
研究亮点 本研究的核心创新在于提出了ATR这一组合指标，克服了单独使用AFP或肿瘤大小的局限性。该指标在PSM后仍保持独立预后价值，且与MVI、大血管侵犯和低分化等公认的侵袭性特征显著相关，体现了其作为肿瘤恶性度替代指标的潜力。此外，研究采用了X-tile进行客观的截断值优化，并通过PSM有效控制了混杂因素，方法学较为严谨。
其他有价值的发现 研究还发现，在单因素分析中AFP和肿瘤大小均有统计学意义，但在多因素分析中两者均不显著，而ATR作为组合指标在多因素分析中仍然显著。这一现象提示ATR可能更全面地反映了肿瘤的侵袭性生物学行为。此外，OS和RFS模型的截断值在中/高ATR组完全一致，这在HCC预后研究中较为少见，进一步支持ATR作为稳健预后分层工具的可行性。