BAP1调控细胞死亡的不同机制：肿瘤抑制新视角
作者与发表信息
本文由El Bachir Affar（加拿大蒙特利尔大学Maisonneuve-Rosemont医院研究中心）和Michele Carbone（美国夏威夷癌症中心）合作撰写，发表于2018年《Cell Death & Disease》期刊（卷9，文章编号1151），是一篇开放获取的综述性论文，探讨了去泛素化酶BAP1在多种细胞死亡机制中的核心作用及其与肿瘤发生的关联。
主题与背景
BAP1（BRCA1-associated protein 1）是去泛素化酶（DUBs）超家族成员，通过移除蛋白质底物的泛素化修饰调控泛素信号通路。2011年，研究者发现携带BAP1杂合突变（BAP1+/−）的家族成员易患恶性间皮瘤，由此提出“BAP1癌症综合征”概念。后续研究表明，BAP1突变携带者终生均会发展出一种或多种恶性肿瘤。BAP1的肿瘤抑制功能与其在细胞核和细胞质中的双重作用密切相关：在核内调控基因转录和DNA修复；在胞质中通过调节钙信号（Ca2+）和铁死亡（ferroptosis）影响细胞命运。
主要观点与论据
BAP1通过Ca2+信号调控凋亡（apoptosis）
Bononi等（2017）发现，BAP1通过去泛素化并稳定IP3R3通道受体，促进内质网（ER）向线粒体相关膜（mitochondrial associated membranes, MAMs）释放Ca2+。Ca2+进入线粒体后，高浓度会诱导线粒体释放细胞色素c，激活凋亡程序。BAP1+/−细胞因胞质BAP1水平降低，凋亡能力受损，导致DNA损伤细胞存活，促进肿瘤发生。此外，BAP1缺失会诱导“Warburg效应”（即有氧糖酵解增强），可能为恶性转化提供代谢基础。
BAP1通过抑制SLC7A11调控铁死亡
Zhang等（2018）通过染色质免疫共沉淀测序（ChIP-seq）和RNA测序（RNA-seq）发现，BAP1通过降低组蛋白H2A单泛素化（H2Aub）水平，抑制胱氨酸转运蛋白SLC7A11的转录。SLC7A11功能受抑导致细胞内还原型谷胱甘肽（GSH）减少、脂质过氧化积累，最终触发铁死亡。这一机制独立于p53通路，提示BAP1和p53通过不同途径调控细胞死亡。
BAP1复合物的调控网络与癌症关联
BAP1与ASXL1/2、HCF-1、OGT等蛋白形成复合物，其功能受翻译后修饰（如磷酸化、泛素化）调控。研究发现，ASXL1缺失会降低SLC7A11表达，而OGT缺失则相反，提示BAP1相关蛋白可能通过不同层次影响铁死亡。此外，多梳蛋白复合体PRC1（含BMI1和RING1B）在癌症中常过表达，可能通过上调SLC7A11抑制铁死亡，与BAP1功能拮抗。
BAP1与p53的协同抑癌潜力
BAP1和p53均为强效抑癌基因，均能调控转录、DNA损伤应答和代谢重编程。尽管二者作用通路独立，但作者提出是否存在交叉对话（cross-talk）的问题，这为未来研究提供了方向。
意义与价值
本文系统整合了BAP1在凋亡和铁死亡中的双重调控机制，揭示了其作为“代谢检查点”的肿瘤抑制功能，尤其为环境致癌物（如石棉）相关癌症的易感性提供了分子解释。此外，BAP1与铁死亡的关联为开发新型抗癌策略（如靶向SLC7A11或Ca2+信号）提供了理论依据。
亮点
- 多机制整合：首次将BAP1的核内（DNA修复）与胞质（凋亡、铁死亡）功能统一于肿瘤抑制框架。
- 临床关联性：阐明了BAP1突变家族癌症高发的分子基础，为遗传筛查和早期干预提供依据。
- 方法论启示：结合ChIP-seq和RNA-seq的多组学策略，为研究表观遗传调控与代谢的关系提供了范例。
其他有价值内容
文末提及BAP1相关专利（如抗HMGB1抗体用于间皮瘤治疗），提示其转化医学潜力。作者亦指出需进一步探究BAP1与p53的协同机制，以及不同癌症阶段中凋亡与铁死亡的动态平衡。