一、 主要作者、机构与发表信息
本研究由浙江大学医学院的多位研究人员共同完成。通讯作者（Corresponding author）是浙江大学医学院的Yimin Zhu和Dan Zhou教授。第一作者是Di He和Zhaoping Wang，他们对研究的贡献同等重要。研究团队主要来自浙江大学医学院的流行病学与生物统计学系、呼吸疾病研究所、健康科学大数据系以及第二附属医院临床大数据分析中心等机构。
该研究于2024年1月18日在线发表于心血管领域顶级期刊《European Heart Journal》（欧洲心脏杂志）第45卷第12期，文章页码为1058-1068。文章的标题为《changes in frailty and incident cardiovascular disease in three prospective cohorts》（三项前瞻性队列中衰弱状态的变化与新发心血管疾病）。
二、 研究学术背景与目的
本研究属于老年医学与心血管流行病学的交叉领域。随着全球人口老龄化，衰弱（Frailty） 作为一种常见的老年综合征，已成为重要的公共卫生负担。衰弱是指因多系统生理储备下降而导致对应激源脆弱性增加的状态。已有大量研究表明，衰弱是多种不良健康结局（如跌倒、残疾、全因死亡）的重要预测因子。同时，心血管疾病（Cardiovascular Disease， CVD）的患病率和发病率也随年龄增长而上升，因此，衰弱与CVD之间的关系近年来备受心脏病学家关注。
既往研究已经发现，衰弱和衰弱前期（Pre-frailty） 是新发CVD的重要风险因素。然而，这些研究大多只关注了基线（研究开始时）的衰弱状态，未能考虑在随访过程中衰弱状态可能发生的动态变化（dynamic nature）。与单次评估相比，研究衰弱状态的变化能够反映更全面的生物学关联，例如衰弱进展与CVD风险的关系。更重要的是，越来越多的证据表明，衰弱在适当的干预下是可以逆转的。因此，评估从衰弱状态中恢复的个体的CVD风险，将为在心血管临床实践中对衰弱进行干预的必要性提供关键证据。
基于此，本研究旨在利用来自中国、英国和美国的三项大型前瞻性队列数据，系统地探究衰弱状态的变化与新发CVD风险之间的关联。研究假设是：衰弱状态的进展（progression） 会增加CVD风险，而衰弱状态的恢复（recovery） 则会降低CVD风险。
三、 详细研究流程与方法
本研究是一项基于多国前瞻性队列的观察性研究，其工作流程严谨、系统，主要包含以下几个核心环节：
1. 研究设计与人群纳入： 本研究整合了三个国家级、具有代表性的前瞻性老年队列：中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）、英国老龄化纵向研究（English Longitudinal Study of Ageing, ELSA） 和美国健康与退休研究（Health and Retirement Study, HRS）。研究首先确定了各队列的基线调查波次（CHALRS为2011年，ELSA为2004-05年，HRS为2006年）以及两年后的第二次调查波次（用于评估衰弱变化）。随后，利用后续的随访调查（最晚至2018/19年）来追踪新发CVD的结局。
研究对象的筛选遵循严格的纳入与排除标准。首先排除基线时缺失用于计算衰弱指数（Frailty Index, FI）数据的参与者，然后排除基线时已患有CVD或在随访中失访的参与者。最终，共有26,047名参与者被纳入基线衰弱状态的分析。为了分析衰弱状态的变化，研究者进一步排除了在第二次调查中缺失FI数据或已患CVD的参与者，最终共有19,685名参与者被纳入核心分析（CHALRS: 7,116人；ELSA: 5,303人；HRS: 7,266人）。详细的筛选过程通过流程图（文中Figure 1）清晰展示，确保了研究人群的纯净性和结果的可靠性。
2. 衰弱状态的评估与分类： 本研究采用Rockwood衰弱指数（Frailty Index） 来评估衰弱状态。FI基于健康缺陷累积模型，通过计算个体存在的与年龄相关的健康缺陷比例来量化其衰弱程度。研究者遵循标准流程，从三个队列的数据中选取了28个涵盖疾病（排除心脏病和卒中）、症状、失能、躯体功能、抑郁和认知等方面的指标来构建FI。每个参与者的FI值等于其存在的健康缺陷项数除以28，因此FI是一个介于0到1之间的连续变量，数值越高表示衰弱程度越重。
根据既往研究常用的切点，研究者将衰弱状态分为三类：稳健（Robust, FI ≤ 0.10）、衰弱前期（Pre-frail, 0.10 < FI < 0.25） 和衰弱（Frail, FI ≥ 0.25）。衰弱状态的变化是通过比较基线调查和两年后的第二次调查时的分类来确定的，从而识别出参与者衰弱状态是保持稳定、发生进展（如从稳健变为衰弱前期/衰弱）还是发生恢复（如从衰弱变为衰弱前期/稳健）。
此外，为更细致地刻画衰弱的动态性，研究还引入了两个连续变量：总衰弱指数（Total FI，即基线FI与第二次调查FI之和） 和衰弱指数变化值（Change in FI，即第二次调查FI减去基线FI）。这两个指标被分为三等分组进行分析。
3. 心血管疾病结局的确定与协变量收集： 研究的主要结局是新发心血管疾病（incident CVD）。在三个队列中，CVD均通过参与者自我报告的医生诊断信息来确定，包括心脏病（涵盖心绞痛、心脏病发作、充血性心力衰竭和其他心脏问题）或卒中。这种定义在大型流行病学队列研究中是常见且经过验证的方法。
为了控制其他因素对结果的干扰，研究在统计分析中调整了一系列潜在的混杂因素（confounders），包括人口学特征（年龄、性别）、社会经济因素（婚姻状况、教育水平）、行为因素（吸烟、饮酒、体力活动水平）以及关键的生物医学指标（体质指数BMI、糖化血红蛋白HbA1c、收缩压、高密度脂蛋白胆固醇HDL-C、C反应蛋白）。对于这些协变量中的缺失数据，研究采用了链式方程多重插补法（Multiple Imputation with Chained Equations） 进行处理，以减少因数据缺失导致的偏倚。
4. 统计分析方法： 核心分析采用Cox比例风险回归模型（Cox proportional hazards regression model） 来计算风险比（Hazard Ratio, HR）及其95%置信区间（95% Confidence Interval, 95% CI）。 * 基线衰弱状态分析：以稳健组为参照，分别计算衰弱前期组和衰弱组的新发CVD风险。 * 衰弱状态变化分析：以状态保持稳定的组为参照（例如“稳定稳健组”），计算发生状态变化组（例如“从稳健进展为衰弱前期/衰弱组”）的CVD风险。 * 连续变量分析：分别以总FI和FI变化值的低三分位组为参照，分析中、高三分位组的CVD风险，并进行趋势性检验。
所有模型均构建了未调整模型和多变量调整模型。研究者还通过Schoenfeld残差检验确认了比例风险假设的成立。
5. 敏感性分析： 为确保研究结果的稳健性，研究者进行了多达八项敏感性分析，这是本研究方法学严谨性的重要体现。这些分析包括：1）使用第三次调查数据重新评估衰弱状态变化，以检验变化的稳定性；2）在分析衰弱状态变化时，额外调整基线FI值；3）使用另外两套不同的FI切点值重新定义衰弱状态；4）额外调整降压药和降糖药的使用情况；5）排除随访第一年内发生CVD的参与者，以尽可能减少反向因果关联；6）从FI计算中剔除高血压、糖尿病和关节炎这三个本身即是心血管风险因素的条目，重新构建FI进行分析；7）考虑到死亡作为竞争风险，使用竞争风险模型重新分析；8）采用更具体的CVD定义（冠心病与卒中的复合终点）以及分别分析心脏病、卒中、冠心病等单一结局。此外，还进行了按性别和年龄分层的亚组分析。
四、 主要研究结果
本研究的结果在三项独立队列中表现出高度的一致性，有力地支持了研究假设。
1. 基线衰弱状态与新发CVD风险： 与预期一致，在多变量调整后，与基线稳健的参与者相比，基线处于衰弱前期的参与者新发CVD的风险显著升高（CHARLS: HR=1.67；ELSA: HR=1.43；HRS: HR=1.45）。基线衰弱的参与者风险升高更为显著（CHARLS: HR=2.43；ELSA: HR=2.17；HRS: HR=1.99）。这证实了衰弱是CVD的一个独立风险因素。
2. 衰弱状态变化与新发CVD风险（核心发现）： 这是本研究的创新性发现，揭示了衰弱动态变化的临床意义。 * 衰弱进展增加风险：与保持稳定的稳健参与者相比，从稳健状态进展为衰弱前期或衰弱状态的参与者，其新发CVD风险显著增加（CHARLS: HR=1.84；ELSA: HR=1.53；HRS: HR=1.59）。 * 衰弱恢复降低风险：与保持稳定的衰弱参与者相比，从衰弱状态恢复为衰弱前期或稳健状态的参与者，其新发CVD风险显著降低（CHARLS: HR=0.62；ELSA: HR=0.49；HRS: HR=0.70）。同样，与保持稳定的衰弱前期参与者相比，从衰弱前期恢复为稳健状态的参与者，其CVD风险也显著降低（CHARLS: HR=0.66；ELSA: HR=0.65；HRS: HR=0.71）。 * 从衰弱前期进展为衰弱的风险也有升高趋势，但在主要分析中未达到统计学显著性。敏感性分析显示，当使用不同的FI切点时，该关联在一些队列中变得显著，提示这一进展可能同样具有不良影响。
3. 连续衰弱指标与新发CVD风险： 分析进一步支持了上述分类结果。更高的总FI（反映累积衰弱负担）与显著升高的CVD风险相关，且存在剂量-反应关系（趋势检验P<0.001）。FI变化值的增加（即衰弱程度加重）也与CVD风险升高显著相关（趋势检验P<0.001）。
4. 敏感性分析与亚组分析结果： 前述所有敏感性分析的结果均与主要分析结果基本一致，证明了研究发现对不同分析方法、不同定义和潜在偏倚具有稳健性。亚组分析显示，衰弱状态变化与CVD风险的关联在男性和女性、中年（<65岁）和老年（≥65岁）参与者中均相似，未发现显著的交互作用，表明这一关联在不同人群中的普适性。
五、 研究结论与意义
本研究得出结论：衰弱状态的不同变化与新发CVD的不同风险相关联。衰弱状态的进展会增加新发CVD风险，而衰弱状态的恢复则会降低新发CVD风险。
这项研究具有重要的科学价值与应用价值： * 科学价值：首次在大型多国队列中系统揭示了衰弱动态变化与CVD风险的纵向关联，深化了对衰弱作为一种“可改变状态（modifiable state）”而非静态特质的理解，为“衰弱-CVD”关联的生物学机制研究提供了新的流行病学依据。 * 临床与公共卫生价值： 1. 强化评估必要性：支持将衰弱评估，特别是动态监测，纳入常规心血管实践，尤其是在老年人群中。识别衰弱或衰弱前期的个体，有助于将他们作为预防不良心血管事件的重点目标。 2. 突出早期预防：对于基线稳健的个体，也需要评估其衰弱风险因素，以便早期识别高危者并采取措施延缓衰弱进展。 3. 指明干预方向与希望：本研究最关键的意义在于提供了直接证据，表明逆转衰弱可以带来心血管获益。这为临床和公共卫生领域积极干预衰弱提供了强有力的 rationale（理论依据）。研究者进一步分析发现，衰弱恢复主要体现在躯体功能指标的改善上，提示改善躯体功能可能是干预衰弱、降低CVD风险的重要靶点。此外，衰弱前期状态具有更高的可能性向稳健状态转变，因此可能是实施干预、预防CVD的更好“窗口期”。
六、 研究亮点
七、 其他有价值内容
文中还提及了对衰弱恢复具体成分的探索性分析（补充材料Table S48），发现躯体功能项目的恢复是衰弱逆转的主要体现。这为未来开发精准、有针对性的衰弱干预措施（如以运动训练为核心的干预方案）提供了初步的线索。研究者也客观讨论了本研究的局限性，如CVD基于自我报告可能存在的错分偏倚、仅使用两次调查评估变化可能不够精确、存在健康参与者偏倚、无法完全排除残留混杂等，这些为后续研究指明了改进方向。最后，作者呼吁未来需要更多研究来制定延缓衰弱进展的精准预防策略，并探索在心血管实践中逆转衰弱的最佳干预方案。