本研究题为《家族性特发性肺纤维化的抗纤维化治疗：一项比较性队列研究》（antifibrotic therapy in familial idiopathic pulmonary fibrosis: a comparative cohort study），由日本滨松医科大学（Hamamatsu University School of Medicine）的森川庆辅（Keisuke Morikawa）、铃木雄三（Yuzo Suzuki，通讯作者）等十余位研究者共同完成，发表于*Scientific Reports*期刊（2025年卷期号（2025）15:43859）。
研究背景
特发性肺纤维化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis， IPF）是一种病因不明、以进行性呼吸困难和肺功能损害为特征的慢性、纤维化性间质性肺炎，预后不良。尽管病因未明，但越来越多的证据表明，遗传因素和基因变异（如端粒相关基因、表面活性物质相关基因、MUC5B、TOLLIP等）在IPF的发生发展中扮演重要角色。家族性肺纤维化（Familial Pulmonary Fibrosis， FPF）被2023年欧洲呼吸学会（European Respiratory Society， ERS）共识声明定义为“至少两位一级或二级血亲亲属患有任何形式的纤维化性间质性肺疾病（Interstitial Lung Disease， ILD）”。
在抗纤维化药物（即吡非尼酮和尼达尼布）广泛应用之前的研究表明，FPF患者比散发性IPF患者具有更高的死亡风险。FPF患者通常更年轻，疾病进展更倾向于导致纤维化性ILD，且生存期有限，提示FPF是ILD中一个重要且独特的临床实体。如今，抗纤维化疗法已被推荐用于治疗IPF和进行性肺纤维化（Progressive Pulmonary Fibrosis， PPF），2023年ERS共识声明也支持将其用于FPF。然而，鉴于FPF独特的遗传背景和临床特征，其在接受抗纤维化治疗后的疗效（包括耐受性、急性加重风险和生存获益）是否与散发性IPF患者相似，此前尚不清楚。因此，本研究旨在填补这一空白，比较接受抗纤维化治疗的FPF-IPF患者与散发性IPF患者在生存结局、急性加重发生率和药物耐受性方面的差异。
详细工作流程
这是一项多中心回顾性队列研究，研究流程严谨，包含了患者筛选、数据收集、分组、多维度结局评估以及统计分析等多个环节。
伦理批准与研究设计：研究方案获得了所有参与中心（滨松医科大学、圣隶滨松综合医院、圣隶三方原综合医院）机构审查委员会的批准。由于是回顾性研究，知情同意要求被豁免。
患者队列构建与分组：
- 初始纳入：研究最初连续纳入了306名在2009年2月至2024年12月期间开始接受吡非尼酮或尼达尼布治疗的IPF患者。这些患者来自两个独立队列：队列1（滨松医科大学，n=150）和队列2（圣隶三方原医院与圣隶滨松医院，n=156）。
- 排除与最终分析人群：排除了26名无法确定其ILD家族史的患者后，最终共有280名患者纳入分析（队列1：n=141；队列2：n=139）。所有患者的诊断均遵循美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会/拉丁美洲胸科协会的标准。急性加重（Acute Exacerbation， AE）的诊断遵循美国胸科学会指南。
- 定义与分组：根据2023年ERS共识，FPF定义为至少两位一级或二级亲属患有任何纤维化性ILD。据此，将280名IPF患者分为两组：FPF-IPF组（n=45， 占16.1%）和散发性IPF组（n=235）。值得注意的是，本研究所有患者均未进行基因突变状态检测，FPF的识别完全基于患者报告的家族史。
数据收集与基线评估：
- 从医疗记录中提取患者的临床信息、实验室数据以及在开始抗纤维化治疗时的肺功能检查结果。
- 计算了性别-年龄-生理学（Gender–Age–Physiology， GAP）指数，用于评估疾病严重程度和预后。GAP指数基于治疗开始时的基线数据计算。
研究结局与评估方法：研究设定了三个主要的疗效与安全性结局进行比较：
- 耐受性：以抗纤维化治疗因任何原因（特别是药物不良反应和疾病进展）中止的发生率作为衡量指标。
- 急性加重发生率：评估治疗开始后发生AE的风险。
- 死亡风险：评估总生存期。
- 评估方法：对于中止治疗和AE发生，采用时间-事件分析。使用Kaplan-Meier法估计累积发生率，并使用Gray检验（考虑死亡作为竞争风险）比较组间差异。对于总生存期，同样使用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，并使用对数秩检验进行比较。
统计分析流程：
- 描述性统计：分类变量以计数和百分比表示，连续变量以中位数和四分位距表示。组间比较使用Fisher精确检验（分类变量）和Mann-Whitney U检验（连续变量）。
- 多变量分析：为了在调整潜在混杂因素后评估FPF状态与各结局的独立关联，研究进行了多变量分析。
- 对于治疗中止和AE发生率，使用Fine-Gray比例风险回归模型，将死亡视为竞争事件。
- 对于死亡风险，使用Cox比例风险回归模型。
- 敏感性分析：为确保结果的稳健性，研究不仅分析了合并队列，还分别对队列1和队列2进行了分析（敏感性分析）。
- 所有统计分析均使用EZR软件进行，双侧P值<0.05被认为具有统计学意义。
主要研究结果
患者临床特征：FPF-IPF患者比散发性IPF患者更年轻（诊断中位年龄：64岁 vs 69岁；开始治疗中位年龄：68岁 vs 73岁），且女性比例更高（28.9% vs 15.3%）。两组在吸烟史、体重指数、肺功能（FVC%、FEV1%、DLCO%）、血液生物标志物（KL-6， SP-D）以及疾病严重程度（GAP评分、GAP分期、长期氧疗比例）方面均无显著差异。
抗纤维化治疗中止率：
- 在整个合并队列中，共有102名患者（36.4%）中止了抗纤维化治疗，最常见的原因是药物不良反应（主要是胃肠道疾病，如食欲不振、恶心、腹泻，以及肝酶升高），其次是疾病进展。
- FPF-IPF组与散发性IPF组的治疗中止率无显著差异（42.2% vs 35.3%， p=0.401）。两组在中止原因的具体分布上也无显著差异。
- 敏感性分析（分别分析队列1和队列2）证实了这一结果，尽管在队列1中FPF-IPF组的中止率略高，但未达到统计学显著性。
急性加重发生率：
- 在排除治疗前已有AE的27名患者后，对253名患者进行分析。
- 在观察期间，合并队列中FPF-IPF组有10名、散发性IPF组有49名患者发生AE。
- Kaplan-Meier曲线和Gray检验显示，两组患者的AE累积发生率无显著差异。分别在队列1和队列2中的敏感性分析也得出了相同结论。
死亡风险与死因：
- 观察期间，FPF-IPF组有24名患者死亡，散发性IPF组有134名患者死亡。
- 两组的主要死因相似：约半数死于疾病进展导致的慢性呼吸衰竭，另一半主要死于AE和感染。此外，有9名散发性IPF患者死于肺癌，而FPF-IPF组无此死因。
- 生存分析显示，FPF-IPF组与散发性IPF组的中位生存时间分别为53个月和38个月，差异无统计学意义（p=0.112）。队列1和队列2的敏感性分析结果一致。
调整GAP指数后的多变量分析：
- 在合并队列中，使用Fine-Gray模型（针对中止率和AE）和Cox模型（针对死亡率）进行分析，并调整了GAP分期。
- 结果显示，FPF的存在与治疗中止风险增加、AE发生率增高或死亡风险增加均无独立关联。GAP分期则被证实是AE发生（HR 1.58）和死亡（HR 2.4）的显著预测因子。
- 对两个子队列的单独分析也支持这一结论。
研究结论
本研究首次系统比较了抗纤维化治疗在FPF-IPF与散发性IPF患者中的疗效与安全性。结论明确：在接受抗纤维化治疗的情况下，FPF-IPF患者与散发性IPF患者在药物耐受性、急性加重风险以及死亡率方面表现相当。尽管在抗纤维化疗法问世前的研究表明FPF-IPF预后更差，但本研究表明，抗纤维化治疗为这两类患者群体提供了至少可比的益处。因此，抗纤维化疗法对于FPF-IPF患者同样是安全且有效的治疗选择。
研究意义与价值
- 科学价值：本研究为FPF这一独特ILD实体的临床管理提供了重要的循证医学证据。它证实了当前基于散发性IPF临床试验证据制定的抗纤维化治疗策略，同样适用于具有遗传背景的FPF-IPF患者，消除了对此类患者疗效不确定性的疑虑。
- 临床价值：研究结果直接指导临床实践，增强了医生对FPF-IPF患者使用吡非尼酮或尼达尼布的决策信心。它表明，无需因患者有家族史而区别对待其抗纤维化治疗方案，应同等积极地启动并维持治疗。
- 观点贡献：研究强调了在抗纤维化治疗时代，FPF-IPF与散发性IPF的预后差异可能被显著缩小甚至消除，突出了早期、规范抗纤维化治疗在改善各类IPF患者预后中的核心作用。
研究亮点
- 研究问题新颖：这是首项专门评估抗纤维化疗法在FPF-IPF患者中临床疗效（聚焦耐受性、AE和生存）的研究，填补了该领域的重要知识空白。
- 严谨的研究设计：采用多中心、双队列（探索与验证）的回顾性设计，并通过合并分析与敏感性分析增强了结果的可靠性。
- 全面的结局评估：不仅关注了关键的生存结局，还同时评估了耐受性（治疗中止）和重要临床事件（急性加重），提供了关于抗纤维化治疗在FPF-IPF中综合效用的全景图。
- 充分的统计学处理：采用了恰当的时间-事件分析方法（考虑竞争风险），并通过多变量分析调整了已知的预后因素（GAP指数），使得结论更为稳健。
- 明确的临床启示：得出了清晰且对临床实践有直接指导意义的结论，即抗纤维化治疗使FPF-IPF与散发性IPF的预后趋于一致。
其他有价值的内容及局限性
研究者在讨论中也坦率指出了本研究的局限性： 1. 回顾性设计本身固有的偏倚风险。 2. FPF-IPF病例数相对较少。 3. FPF的识别完全依赖患者报告的家族史，缺乏标准化文件记录，可能导致低估FPF比例，也可能影响组间比较的效力。 4. 研究对象均为亚洲人群，限制了结论对其他种族的普适性。 5. 研究仅纳入FPF-IPF患者，未涵盖其他形式的FPF相关纤维化ILD（如非IPF的PPF）。 6. 未收集基因突变数据，无法分析特定基因型与治疗反应的关系。
基于这些局限性，作者建议未来需要进行前瞻性研究，采用标准化流程、纳入多族裔人群以及FPF-PPF患者，并结合基因分析，以进一步验证本研究的发现。这些局限性也为后续研究指明了方向。