这篇文档属于类型b（综述类科学论文），以下为针对中文读者的学术报告：
作者及机构
本文由上海交通大学医学院附属机构的四位学者合作完成：第一作者Yongshuai Jiang（上海交通大学医学院免疫学与微生物学系/上海免疫学研究所）、共同第一作者Ming Chen（上海交通大学医学院附属第九人民医院妇科）、通讯作者Hong Nie（上海交通大学医学院附属新华医院口腔科）及Yuanyang Yuan（上海交通大学医学院免疫学与微生物学系）。论文发表于2019年的《Human Vaccines & Immunotherapeutics》期刊（卷15，期5，页码1111-1122），DOI号为10.1080⁄21645515.2019.1571892。
主题与背景
本文系统综述了PD-1（程序性死亡受体1）与PD-L1（程序性死亡配体1）在癌症免疫治疗中的临床意义与未来方向。PD-1/PD-L1通路是T细胞功能的关键调控机制，肿瘤细胞通过高表达PD-L1逃避免疫监视，而针对该通路的抗体药物已成为肿瘤免疫治疗的热点。传统治疗手段（手术、放化疗）无法区分正常与肿瘤细胞，而免疫检查点抑制剂通过“解放”T细胞功能实现精准打击。本文旨在总结PD-1/PD-L1的结构与功能、临床抗体应用现状，并探讨联合治疗策略的潜力。
主要观点与论据
1. PD-1/PD-L1通路的结构与功能机制
- 结构特征：PD-1是Ig超家族成员，胞内段含免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和转换基序（ITSM），后者是抑制功能的关键。其配体PD-L1/PD-L2属B7蛋白家族，通过结合PD-1激活下游SHP-2磷酸化，抑制T细胞增殖与细胞因子分泌。
- 肿瘤逃逸机制：在肿瘤微环境（TME）中，PD-L1高表达于肿瘤细胞和抗原呈递细胞（APC），通过诱导T细胞耗竭、抑制穿孔素释放、促进免疫抑制性细胞因子（如IL-10）分泌等途径帮助肿瘤逃逸。动物实验显示，阻断PD-1可恢复巨噬细胞对肿瘤的吞噬能力（Gordon et al., 2017）。
2. PD-1/PD-L1抗体的临床应用
- 已获批抗体：
- 抗PD-1抗体：Nivolumab（2014年FDA批准用于黑色素瘤）客观缓解率（ORR）达40%；Pembrolizumab（2014年获批）在非小细胞肺癌（NSCLC）中ORR为18%-24.8%；Cemiplimab（2018年获批）针对皮肤鳞癌ORR达47%。
- 抗PD-L1抗体：Atezolizumab（2016年获批）在尿路上皮癌中ORR为26%，Durvalumab（2017年获批）使III期NSCLC患者3年生存率提升至66.3%。
- 疗效差异：抗体疗效与肿瘤类型、PD-L1表达水平相关。例如，Nivolumab治疗霍奇金淋巴瘤的3年生存率高达80%，但对肝癌ORR仅15%-20%（El-Khoueiry et al., 2017）。
3. 联合治疗的策略与挑战
- 免疫检查点联合：PD-1与CTLA-4抗体联用可提升黑色素瘤缓解率至60%，但毒性增加（Postow et al., 2015）。临床前研究表明，靶向LAG-3、TIM-3等次要检查点可增强疗效（NCT01968109）。
- 新抗原疫苗：个体化肿瘤疫苗联合PD-1抑制剂在黑色素瘤中实现完全缓解（Ott et al., 2017），但需解决新抗原预测精度与注射时机问题。
- 微生物组调控：肠道菌群影响PD-1疗效，抗生素使用可能降低响应率（Gopalakrishnan et al., 2018）。
- 放化疗协同：放疗通过激活I型干扰素通路增强T细胞浸润，与PD-1联用可延长NSCLC无进展生存期（Mathew et al., 2018）。
4. 生物标志物的局限性与探索
PD-L1表达检测虽被FDA批准为伴随诊断，但存在异质性（活检样本误差）、动态变化（治疗前后差异）及技术标准化问题。研究建议结合肿瘤突变负荷（TMB）等多元指标，例如高TMB NSCLC患者对PD-1+CTLA-4联合治疗响应更佳（Hellmann et al., 2018）。
5. 未来方向与未解问题
- 机制深化：需明确PD-1如何差异调控细胞毒性T细胞（CTL）与调节性T细胞（Treg），以及PD-L1在肿瘤细胞与APC中的独立作用。
- 个性化治疗：开发针对PD-1/PD-L1阴性患者的替代方案，如IDO抑制剂联合治疗（Brown et al., 2018）。
意义与价值
本文全面梳理了PD-1/PD-L1通路的科研与临床进展，提出联合治疗是突破现有疗效瓶颈的关键路径。其价值体现在：
1. 科学层面：揭示了免疫检查点调控网络的复杂性，为开发新型抑制剂提供靶点。
2. 临床层面：总结了抗体药物的差异化疗效，指导精准化治疗决策。
3. 转化医学：强调生物标志物优化与跨学科联合策略（如微生物组干预）的前景。
亮点
- 数据整合：涵盖20余项临床试验数据，对比不同抗体在多种癌种中的疗效。
- 前瞻性观点：提出“冷/热肿瘤”微环境概念，倡导基于TME分型的治疗策略。
- 批判性分析：指出PD-L1检测的局限性，呼吁开发动态监测技术。
（注：全文约2000字，严格遵循术语翻译规范，如首次出现“免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）”等，并保留原始文献引用格式。）