类型b：学术综述报告

本文是由Nicholas J. Mullen（内布拉斯加大学医学中心Eppley癌症研究所）和Pankaj K. Singh（俄克拉荷马大学健康科学中心）合作撰写的综述文章，发表于2023年5月的《Nature Reviews Cancer》期刊，标题为《Nucleotide metabolism: a pan-cancer metabolic dependency》。文章系统性地总结了核苷酸代谢在癌症中的关键作用及其作为治疗靶点的潜力，并探讨了靶向核苷酸合成途径的联合治疗策略。

一、核苷酸代谢：癌症的普遍代谢依赖

作者指出，核苷酸三磷酸（NTPs）及其脱氧形式（dNTPs）的过度合成与利用是癌症细胞的普遍特征，与癌细胞的增殖、免疫逃逸、转移和化疗耐药等恶性行为密切相关。多项大规模功能基因组和化学筛选研究1-11表明，核苷酸合成途径是癌症的“致命弱点”（Achilles’ heel）。这一现象的机制基础包括：
1. 增殖依赖：癌细胞需扩增dNTP池（增加5–10倍）以支持DNA复制，而致癌驱动基因（如KRAS、PI3K、MYC）通过上调关键酶（如CAD复合体、RNR）促进核苷酸合成8,25-28。
2. 免疫逃逸：癌细胞通过改变微环境中的嘌呤代谢（如腺苷积累）抑制T细胞功能93-98，或通过核苷酸代谢酶（如FAMIN）调控抗原呈递108。
3. 治疗抵抗：dNTP池的失衡可导致化疗药物（如吉西他滨）的分子竞争失效11,131，或加速DNA损伤修复以抵抗放疗136。

支持证据：
- 临床数据：抗叶酸药物（如甲氨蝶呤）和TS抑制剂（如5-FU）已广泛用于癌症治疗，但其潜力未完全开发。
- 临床前模型：DHODH抑制剂（如brequinar）在多种癌症模型中显示疗效，尤其在KRAS突变肿瘤中通过抑制线粒体ROS平衡增强化疗敏感性5,9。

二、靶向核苷酸合成的治疗策略

文章详细分析了靶向核苷酸代谢关键酶的抑制剂及其作用机制（表2）：
1. DHFR抑制剂（如甲氨蝶呤）：通过耗尽四氢叶酸间接抑制TS，导致dTTP短缺和“胸腺嘧啶缺乏死亡”50-52。
2. TS抑制剂（如5-FU）：通过竞争性抑制TS引发uracil错配和DNA损伤37-39。
3. DHODH抑制剂（如brequinar）：阻断线粒体电子传递链耦合的嘧啶合成，同时诱导线粒体氧化应激82,139。
4. IMPDH抑制剂（如霉酚酸）：选择性耗竭(d)GTP，抑制Rho GTPase介导的转移126。

联合治疗潜力（表1）：
- 化疗增敏：DHODH抑制剂与吉西他滨联用可降低dCTP竞争，增强胰腺癌疗效11。
- 免疫调节：IMPDH抑制剂（如mizoribine）通过增加MHC I类抗原呈递提升PD-1抗体响应119。
- 诱导分化：DHODH抑制在AML中诱导转录重编程，促进白血病细胞分化4,62。

三、核苷酸代谢与癌症转移

1. GTP驱动转移：
   
   • 致癌突变p53通过上调GMPS增加GTP池，激活Rho家族GTPase（如Rac1、CDC42），促进黑色素瘤和乳腺癌的侵袭与转移128。
     
   • IMPDH抑制剂（如MPA）可阻断这一过程126。
     
2. 嘧啶代谢的作用：
   
   • 结直肠癌肝转移模型中，DHODH抑制（来氟米特）显著减少转移灶，可能与嘧啶依赖的增殖或迁移相关129。
     

四、耐药机制与应对策略

1. 核苷酸补救途径：
   
   • 癌细胞通过ENT1/2摄取微环境中的核苷酸（如肿瘤相关巨噬细胞分泌的脱氧胞苷）抵抗吉西他滨132。
     
   • 临床前研究显示，ENT1敲除或DHODH抑制剂联用可克服耐药性149。
     
2. 代谢重编程：
   
   • 胶质母细胞瘤中，辐射诱导(d)GTP合成增加以修复DNA双链断裂，而IMPDH抑制剂可逆转此效应136。
     

五、科学意义与临床价值

1. 理论贡献：
   
   • 首次系统阐述核苷酸代谢在癌症多步骤进展中的核心作用，提出其作为“泛癌种靶点”的合理性。
     
2. 转化潜力：
   
   • 现有核苷酸合成抑制剂（如5-FU、甲氨蝶呤）的优化组合可能提升疗效；新型抑制剂（如brequinar）的临床试验正在进行（NCT04609826）。
     
3. 创新观点：
   
   • 代谢干预可协同免疫治疗（如增强抗原呈递）或诱导分化（如AML），突破传统化疗框架。
     

六、亮点总结

1. 多维度机制解析：从分子（酶活性调控）、细胞（增殖/分化）、到微环境（免疫抑制）层面阐明核苷酸代谢的癌症依赖性。
   
2. 跨癌种普适性：覆盖实体瘤（胰腺癌、胶质瘤）和血液肿瘤（AML）的共性机制。
   
3. 临床前瞻性：提出基于代谢分层的精准联合策略，如DHODH抑制剂与PARP抑制剂联用于HR缺陷肿瘤的潜在价值。
   

（全文共计约2000字）