类型b：

作者及机构
本综述由来自多个国际知名研究机构的学者共同完成，包括：
- Vijayalakshmi Chelliah 和 Georgina Lazarou（Certara UK Ltd., Sheffield, UK）
- Sumit Bhatnagar、John P. Gibbs、Marjoleen Nijsen 等（AbbVie Inc., North Chicago, Illinois, USA）
- Akihiro Yamada、Jared Weddell 等（Astellas Pharma Global Development Inc./Astellas Pharma Inc., Northbrook, Illinois, USA & Tokyo or Tsukuba-shi, Japan）
- Christoph Niederalt、Rolf Burghaus 等（Bayer AG, Leverkusen, Germany）
- Senthil Kabilan、Irina Kareva 等（EMD Serono, Merck KGaA, Billerica, Massachusetts, USA）
- Marylore Chenel、Filippo Venezia 等（Servier, Suresnes, France）
- Dean Bottino、Sabrina C. Collins 等（Millennium Pharmaceuticals Inc., a wholly owned subsidiary of Takeda Pharmaceutical Company Ltd., Cambridge, Massachusetts, USA）
- Piet H. van der Graaf 和 Andrzej M. Kierzek（Certara UK Ltd., Sheffield, UK）

发表信息
该综述发表于 Clinical Pharmacology & Therapeutics 期刊，2021 年 3 月（Volume 109, Number 3）。

主题
本文探讨了 定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology, QSP） 在 免疫肿瘤学（Immuno-Oncology, IO） 中的应用，特别是如何利用 虚拟患者（Virtual Patients, VPs） 优化药物开发范式，以提高组合疗法的筛选效率。

主要观点及论据

1. 免疫肿瘤学（IO）药物开发的挑战

目前，免疫检查点抑制剂（如抗 PD-1/PD-L1、抗 CTLA-4）在特定患者群体中取得了显著成功，但仍有大量患者对现有疗法无响应。因此，研究重点转向 组合疗法（Combination Therapy）。然而，由于可能的靶点组合和剂量方案数量庞大，当前的临床试验数量激增（2020 年已有超过 2000 项 IO 临床试验），导致患者资源紧张，且大多数组合试验未能显著改善标准治疗。

支持论据：
- 2017 年启动的 2000 项临床试验需要约 60 万患者，但全球仅有约 5 万患者参与肿瘤研究。
- 传统 药代动力学/药效学（PK/PD）模型 依赖经验性建模，未能充分利用已有的机制性知识。

2. QSP 在 IO 中的应用价值

QSP 是一种 基于机制的建模方法，整合了 肿瘤生物学、免疫系统动态、药物 PK/PD 等多层次知识，通过 虚拟患者（VPs） 模拟不同组合疗法的临床效果，从而优化试验设计，减少不必要的临床研究。

支持论据：
- QSP 模型可模拟 肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME） 中的细胞互作（如 T 细胞、抗原呈递细胞、调节性 T 细胞等）及药物作用机制。
- 已有成功案例，如 Popel 团队开发的 QSP 平台模型，成功预测了抗 PD-1、抗 CTLA-4 及表观遗传抑制剂的组合疗效。

3. QSP 的核心方法学

QSP 的核心是 动态数学模型（如常微分方程、基于智能体的模型），结合 高维分子数据（如 TCGA 数据库的基因组、转录组数据）生成虚拟患者，模拟不同治疗方案的响应。

支持论据：
- 虚拟患者（VPs） 通过随机生成参数分布（如肿瘤突变负荷、PD-L1 表达水平）模拟真实患者群体。
- 虚拟临床试验（Virtual Trials） 可预测不同剂量、给药顺序的疗效，如 Milberg 等人验证了抗 PD-1 + 抗 CTLA-4 组合在黑色素瘤中的响应率。

4. 已有 QSP 模型的分类与进展

本文综述了 141 个肿瘤-免疫互作数学模型，涵盖不同机制层次：
- 早期模型（1990s）：如 Kuznetsov 的“捕食者-猎物”模型，描述肿瘤与效应 T 细胞的动态平衡。
- 免疫抑制机制模型：如调节性 T 细胞（Tregs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）的作用。
- 肿瘤血管化模型：如 VEGF 介导的血管生成与免疫逃逸。
- 最新 QSP 平台模型：如 Popel 团队的模型（280+ 微分方程），整合了 PD-1/PD-L1、CTLA-4 等靶点。

支持论据：
- 模型覆盖 15 种细胞类型（如 CD8+ T 细胞、NK 细胞、巨噬细胞）和 36 种分子标记物（如 IL-2、TGF-β、PD-1）。
- 部分模型已用于预测 表观遗传药物（如 Entinostat）与免疫疗法的协同效应。

5. QSP 的挑战与未来方向

尽管 QSP 前景广阔，但仍面临 参数校准困难、模型复杂性高、监管接受度待提升 等问题。

支持论据：
- 参数依赖文献数据，但部分机制（如细胞因子动态）缺乏定量实验支持。
- 需进一步验证模型的 预测性，如通过“虚拟双胞胎（Virtual Twin）”方法匹配真实患者数据。

综述的价值与意义

1. 科学价值：系统梳理了肿瘤-免疫模型的演进，为 QSP 在 IO 中的应用提供方法论框架。
   
2. 应用价值：提出 虚拟临床试验 可减少组合疗法的盲目筛选，加速药物开发。
   
3. 行业影响：由多家药企组成的 IO QSP 联盟 正在推动标准化平台模型的建立，有望成为未来药物开发的工具。
   

亮点：
- 首次全面综述 IO 领域的 QSP 模型，涵盖 141 篇文献。
- 提出 虚拟患者 可解决临床试验资源不足的瓶颈问题。
- 强调 多学科合作（数学、免疫学、临床药理学）是 QSP 成功的关键。