这篇文档是一篇发表于2025年的综述文章，标题为《Glycogen Synthase Kinase 3β: A Key Player in Progressive Chronic Kidney Disease》，刊登于期刊 Clinical Science (2025) 139卷。文章的主要作者是来自美国University of Toledo College of Medicine的Mingzhuo Zhang和Rujun Gong，以及Brown University的Marc Tatar。该文系统地综述了丝氨酸/苏氨酸激酶糖原合成酶激酶3β (Glycogen Synthase Kinase 3 Beta, GSK3β) 在慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）进展中的核心作用及其作为治疗靶点的潜力。

主要观点一：GSK3β是CKD中多种致病信号通路的汇聚点，其异常活化驱动肾脏损伤。 文章指出，CKD是一种以肾功能进行性下降为特征的严重全球性健康问题，现有疗法往往难以阻止或逆转肾脏损伤。GSK3β最初作为胰岛素信号通路的关键成员被识别，调控糖原合成。但后续研究发现，它在肾脏中扮演着远超出代谢调节的复杂角色。在CKD状态下，肾脏细胞（如足细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞）中的GSK3β常常过表达并呈现过度活跃状态。这种持续的过度活跃会通过多个关键信号通路加剧肾脏病理变化： * Wnt/β-catenin通路：GSK3β作为该通路的负向调节因子，通过促进β-catenin降解来抑制信号。在CKD中，GSK3β的失调可能导致Wnt/β-catenin信号异常活化，进而促进肾纤维化、足细胞损伤及肾小管萎缩。 * NF-κB通路：GSK3β能增强NF-κB（特别是p65亚基）的转录活性，驱动炎症相关基因的表达。在肾脏损伤模型中，抑制GSK3β可减少炎症介质的产生，减轻肾组织炎症。 * Nrf2通路：Nrf2是抗氧化反应的主调控因子。GSK3β的过度活跃会损害Nrf2的核积累，削弱细胞的抗氧化防御能力，从而加剧氧化应激，这在急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）向CKD转变的过程中尤为关键。 * TGF-β/Smad通路：该通路是纤维化的核心驱动因素。GSK3β通过磷酸化Smad3等机制，调节TGF-β1诱导的纤维化反应。抑制GSK3β可减弱TGF-β/Smad信号，减少细胞外基质沉积。 * PI3K/Akt通路：GSK3β是Akt激酶的下游靶点，其Ser9位点被Akt磷酸化后会失活。但在糖尿病肾病等环境中，高糖和微炎症状态可能导致GSK3β的Ser9磷酸化减少（即过度活化），进而损害胰岛素信号，形成恶性循环。 * 细胞骨架重塑：在足细胞中，GSK3β调控微管相关蛋白（如tau、CRMP2）的磷酸化状态，影响微管稳定性。GSK3β过度活化会导致微管解聚和足突融合，破坏肾小球滤过屏障。 文章通过大量临床前研究数据（如基因敲除小鼠模型、药物抑制实验）和人类肾活检样本的分析（如显示GSK3β在糖尿病肾病、局灶节段性肾小球硬化症患者肾组织中表达升高且与疾病严重程度相关），为GSK3β在CKD病理生理中的中心地位提供了强有力的证据。

主要观点二：GSK3β在多种具体CKD亚型中发挥关键致病作用。 综述不仅阐述了GSK3β的普遍机制，还深入探讨了其在几种重要CKD亚型中的具体作用： * 多囊肾病 (Polycystic Kidney Disease, PKD)：在PKD中，GSK3β在集合管表达显著升高，介导抗利尿激素（AVP）反应，促进细胞增殖和囊液分泌，从而加速囊肿形成和扩张。GSK3β参与一个由cAMP和CREB介导的正反馈循环，进一步放大了致病信号。 * 糖尿病肾病 (Diabetic Kidney Disease, DKD)：作为胰岛素信号的关键转导子，GSK3β的失调与胰岛素抵抗和DKD发展密切相关。在足细胞中，高糖环境导致GSK3β过度活化，进而引起足细胞凋亡、自噬受损、抗氧化反应减弱和早衰。在系膜细胞和肾小管细胞中，GSK3β过度活化也参与了细胞凋亡、脂质沉积和纤维化过程。 * 肾小球疾病：在多种肾小球损伤模型（如阿霉素肾病、狼疮性肾炎）中，GSK3β的过度活化与足细胞损伤、蛋白尿密切相关。其机制涉及破坏Nrf2抗氧化反应、诱导线粒体通透性转换孔（MPT）开放导致细胞死亡、以及通过特异性磷酸化NF-κB p65亚基（Ser467位点）来选择性上调足细胞病变介质（如MCP-1、Cathepsin L）的表达，而非影响促生存基因，从而实现了对炎症反应的“精细调控”。 * 肾小管间质纤维化：这是进行性CKD的共同终末路径。在AKI向CKD转变的模型中，肾小管GSK3β活性显著增加。抑制GSK3β可通过增强Nrf2抗氧化反应、促进CREB活性（从而竞争性抑制TGF-β1/Smad信号的转录共激活因子CBP）等机制，减轻氧化应激、细胞凋亡和纤维化，阻断疾病的恶性进展。

主要观点三：靶向抑制GSK3β在临床前研究中展现出治疗CKD的巨大潜力，但临床转化面临挑战。 文章系统回顾了多种GSK3β抑制剂在肾脏疾病动物模型中的应用效果，凸显了其治疗前景： * 锂剂 (Lithium)：作为经典的GSK3竞争性抑制剂，低剂量锂剂在多种模型（如顺铂或缺血再灌注损伤诱导的AKI、叶酸诱导的CKD）中显示出肾脏保护作用，其机制与激活Nrf2、抑制炎症和纤维化有关。重要的是，用于精神疾病治疗的高剂量锂可能带来肾毒性（如微囊肿形成），但综述指出，低剂量、短期使用可能提供一个治疗窗口，在不激活β-catenin通路的前提下实现肾脏保护。 * TDZD-8：一种高选择性、非ATP竞争性的GSK3β抑制剂。研究表明它能通过抑制线粒体GSK3β对亲环蛋白F的磷酸化来阻止MPT开放，保护足细胞；还能通过调节TGF-β/Smad3通路减轻肾纤维化。 * SB216763：一种选择性ATP竞争性GSK3β抑制剂，在阿霉素肾病模型中能通过恢复Nrf2抗氧化反应来减轻足细胞损伤。 * Tideglusib：一种非ATP竞争性抑制剂，在糖尿病肾病模型中能保护足细胞、减轻氧化应激。 文章同时指出，尽管临床前数据令人鼓舞，但针对肾脏疾病的GSK3β抑制剂临床研究仍非常缺乏（表2列举了少数涉及锂剂等的临床试验）。当前的挑战包括：优化给药方案以平衡疗效与安全性（尤其是避免对β-catenin等通路产生脱靶效应）、提高药物的肾脏选择性、阐明GSK3β在不同肾脏细胞类型和疾病阶段可能存在的功能差异（甚至矛盾作用，如在某些情况下其活化可能有益），以及进行长期安全性和有效性评估。

主要观点四：本综述整合了当前对GSK3β在CKD中作用机制的理解，并指明了未来研究方向。 文章的价值在于，它不仅全面总结了GSK3β通过调控Wnt/β-catenin、NF-κB、Nrf2、TGF-β/Smad等多条信号通路参与CKD发生发展的分子和细胞机制，还系统评估了其在PKD、DKD、肾小球疾病等不同CKD亚型中的具体作用。综述强调了GSK3β作为多种肾脏损伤通路的“整合点”和“分子变阻器”的核心地位。更重要的是，它基于现有证据，明确将GSK3β定位为一个极具吸引力的CKD治疗靶点，并系统梳理了相关抑制剂的临床前疗效与潜在挑战。这为未来开发新型、特异性更强、安全性更高的GSK3β靶向疗法，以更有效地阻断CKD进展、改善患者预后，提供了坚实的理论基础和清晰的研究路线图。文章最后呼吁，需要进一步的研究来精确阐明GSK3β在肾脏病理生理中的具体功能，并推动有效、靶向性治疗策略的发展。