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索拉非尼诱导的铁死亡及其耐药机制:对癌症治疗的启示

期刊:european journal of pharmacologyDOI:10.1016/j.ejphar.2023.175913

索拉非尼诱导铁死亡及其耐药机制:对癌症治疗的启示

作者及发表信息
本文由Qiuhong Li、Kexin Chen、Tianyi Zhang等来自西南医科大学(Southwest Medical University)基础医学院、心血管研究所等机构的研究团队合作完成,通讯作者为Chunxiang Zhang和Shengbiao Li。论文于2023年7月17日在线发表于*European Journal of Pharmacology*(2023年卷955期,文章编号175913)。

研究背景与主题
本文是一篇系统性综述,聚焦于多靶点酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)在癌症治疗中诱导铁死亡(ferroptosis,一种铁依赖性的脂质过氧化驱动的细胞死亡形式)的分子机制及其耐药性,并探讨了克服耐药的策略(如纳米药物)和预测治疗反应的生物标志物。索拉非尼是晚期肝细胞癌(HCC)的一线治疗药物,但其疗效常因耐药性受限。近年来,铁死亡被证实具有免疫原性,为癌症治疗提供了新思路。本文旨在梳理索拉非尼触发铁死亡的途径、耐药机制及临床转化潜力。

主要观点与论据

1. 索拉非尼诱导铁死亡的核心机制
索拉非尼通过以下途径触发铁死亡:
- 抑制System Xc−:System Xc−是由SLC7A11和SLC3A2组成的胱氨酸/谷氨酸逆向转运体,负责为谷胱甘肽(GSH)合成提供胱氨酸。索拉非尼通过下调缺氧诱导因子HIF-1α或激活转录因子ATF3,抑制SLC7A11转录;还可通过Beclin-1与SLC7A11结合阻断其功能,或减少细胞内谷氨酸水平,从而抑制System Xc−活性,导致GSH耗竭和铁死亡。
- 铁代谢调控:索拉非尼通过激活自噬(如促进Beclin-1与核受体共激活因子NCOA4结合)降解铁储存蛋白铁蛋白(ferritin),释放游离铁;同时促进线粒体铁积累(如通过p53-SLC25A28通路),加剧芬顿反应(Fenton reaction)和脂质过氧化。

2. 铁死亡耐药机制
耐药性涉及多层面调控:
- 铁代谢异常:如CISD2高表达阻断自噬体形成,或Lcn2(lipocalin 2)通过LIFR/NF-κB通路促进铁外排,降低细胞内铁水平。
- 脂代谢重编程:ACSL4(催化多不饱和脂肪酸酯化)缺失或SCD1(催化单不饱和脂肪酸生成)上调可减少脂质过氧化。例如,乳酸通过AMPK/SREBP1/SCD1轴促进抗铁死亡的MUFA生成。
- 抗氧化系统增强:包括System Xc−/GSH/GPX4轴激活(如SLC7A11转录上调、GPX4蛋白稳定)和NRF2通路活化。NRF2通过调控下游靶基因(如MT-1G、SESN2)维持氧化还原平衡,抑制铁死亡。
- 其他机制:如ESCORT-III膜修复系统、内质网自噬(ER-phagy)、组织硬度增加或HBV感染(通过下调SRSF2增加PCLAF变体表达)均可介导耐药。

3. 克服耐药的策略
- 靶向铁代谢:如抗疟药青蒿琥酯(artesunate)激活溶酶体铁蛋白降解,或使用抗Lcn2抗体增加细胞内铁。
- 调控脂代谢:抑制MCT1(如AZD3965)阻断乳酸摄取,下调SCD1并恢复ACSL4活性。
- 破坏抗氧化系统:联合磺胺嘧啶(sulfasalazine)抑制System Xc−,或RSL3抑制GPX4;NRF2抑制剂(如ML385)可恢复铁死亡敏感性。
- 纳米药物:设计铁基纳米颗粒(如Fe3O4@MON/MnO2)通过芬顿反应产生活性氧(ROS),或负载光敏剂(如Ce6)的光动力疗法(PDT)协同索拉非尼。此外,纳米载体可递送siRNA沉默GPX4或调控免疫微环境(如PD-L1抑制剂招募T细胞)。

4. 预测耐药的生物标志物
- 蛋白标志物:低ACSL4或高GPX4表达与耐药相关;血清MT-1G水平升高提示预后不良。
- 基因特征:基于生物信息学分析,如铁死亡相关lncRNA特征或15基因预后模型可预测索拉非尼反应。例如,GDSC数据库显示FTL(铁蛋白轻链)低表达的HCC患者对索拉非尼敏感性更低。

研究意义与价值
本文全面总结了索拉非尼诱导铁死亡的分子机制和耐药性,为开发联合治疗策略(如纳米药物或靶向代谢通路的小分子)提供了理论依据。其科学价值在于:
1. 机制深度:揭示了铁死亡调控的多维度网络,包括铁/脂代谢、抗氧化系统和表观遗传修饰(如m6A、泛素化)。
2. 临床转化:提出的纳米药物设计思路(如铁基载体、免疫调控)和生物标志物体系有望推动个体化治疗。
3. 跨疾病应用:索拉非尼诱导的铁死亡不仅适用于HCC,还可能拓展至肾癌、胃癌等其他实体瘤或非癌性疾病(如肝纤维化)。

亮点与创新
- 系统性整合:首次将索拉非尼的铁死亡机制、耐药性及应对策略纳入统一框架。
- 前沿技术应用:强调纳米药物通过多靶点协同(如ROS生成、免疫激活)克服耐药的潜力。
- 转化医学视角:结合生物信息学筛选预测标志物,为临床试验设计提供参考。

总结
该综述为理解索拉非尼的铁死亡效应及其临床挑战提供了权威参考,并为开发下一代铁死亡诱导剂奠定了理论基础。未来需进一步探索耐药机制的时空异质性,并通过多组学数据优化联合治疗方案。

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