本报告旨在介绍由华中科技大学同济医学院附属协和医院放射科Fuquan Wang、华中科技大学同济医学院公共卫生学院Lin Wen、Xiaopeng Guo、华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科Weiwei Wang、Yanyan Cao、Guofeng Zhou、深圳职业技术学院Jun Wang以及Chuansheng Zheng共同完成的一项研究。该研究于2025年发表在学术期刊Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle上，标题为“Association of serum uric acid with relative muscle loss: a US population–based cross-sectional study”。这是一项基于美国全国代表性人群的横断面研究，旨在探究血清尿酸（Serum Uric Acid, SUA）水平与相对肌肉流失之间的关联。
学术背景 本研究的科学领域涉及肌肉减少症（Sarcopenia）、衰老相关疾病及流行病学。肌肉减少症是一种以进行性骨骼肌质量、力量及功能丧失为特征的综合征，与老年人跌倒、残疾、住院和死亡风险增加密切相关，已成为全球性的公共卫生问题。识别肌肉减少症的风险因素对于指导早期干预策略至关重要。血清尿酸是嘌呤代谢的终产物，已知与慢性肾病、糖尿病、心血管疾病等风险增加相关。然而，关于血清尿酸与肌肉减少症关系的研究证据尚不充分且存在争议。一些研究表明高尿酸水平与肌肉质量丧失相关，提示其可能是肌肉减少症的风险因素；但另一些研究，尤其是在特定人群（如意大利、巴西、中国的研究）中，发现尿酸作为抗氧化剂可能对肌肉质量和力量有保护作用。这种不一致性促使研究者需要更明确地探究尿酸在成年人肌肉减少症中的作用。肌肉质量是肌肉减少症最基本和客观的组成部分，相对肌肉流失（即调整体重指数后的肌肉质量）在一些研究中被用于定义肌肉减少症。为了填补知识空白，本研究利用了2011-2018年美国国家健康与营养调查（National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES）的大规模代表性数据，旨在探究血清尿酸水平与相对肌肉流失之间的关联，并可视化的剂量-反应关系。
研究流程详述 本研究是一项横断面分析，工作流程主要包括数据获取与研究对象筛选、暴露与结局定义、协变量评估、以及复杂的统计分析。
第一步骤：数据获取与研究对象筛选。 研究数据来源于美国NHANES 2011-2018周期。NHANES是一个分层多阶段、全国代表性的大型调查项目，提供全面的人口统计学、社会经济、生活方式、体格检查和实验室数据。研究首先从该数据库中提取具有完整信息的研究对象。具体筛选流程如下：首先纳入拥有通过双能X线吸收法（DXA）测量的骨骼肌质量评估数据的调查参与者。随后，排除年龄小于18岁的个体、无血清尿酸水平数据的个体、无DXA或身体质量指数（BMI）数据的个体，以及人口统计学数据不完整的个体。最终，本研究共纳入了8,967名符合条件的参与者。研究者绘制了详细的流程图（文中Figure 1）以展示筛选过程，确保了研究的透明度和可重复性。该研究方案已获得美国国家卫生统计中心伦理审查委员会的批准，所有参与者均签署了知情同意书。
第二步骤：暴露与结局定义。 * 暴露变量（血清尿酸）： 在NHANES 2011-2016周期中，使用Beckman Unicel DXC800 Synchron分析仪测量血清尿酸；在2017-2018周期中，使用Roche Cobas 6000分析仪测量。研究将多个周期的尿酸数据合并分析，这种做法在先前的NHANES研究中已有先例。 * 结局变量（相对肌肉流失）： 相对肌肉流失被用作肌肉减少症的代理指标。首先，通过DXA测量四肢肌肉质量（Appendicular Lean Mass, ALM），计算为双臂和双腿骨骼肌质量的总和。然后，根据美国国立卫生研究院基金会（Foundation for the National Institutes of Health, FNIH）推荐的共识，相对肌肉流失定义为ALM与BMI的比值（ALM/BMI）低于特定阈值：男性<0.789，女性<0.512。这个定义与先前使用NHANES数据的研究一致。研究指出，目前对肌肉减少症尚无全球统一的定义，不同定义方法可能导致不一致的分析结果。因此，研究者还采用了另外两种定义进行敏感性分析：（1）根据欧洲老年肌肉减少症工作组（EWGSOP）及先前NHANES研究的定义，使用身高调整的肌肉质量（ALM/身高²）；（2）根据FNIH提出的替代标准，使用绝对肌肉质量（ALM）。不过，由于数据可及性限制（例如，握力数据仅在2011-2014周期收集，步行速度在研究期间未评估），本研究未纳入肌肉功能评估指标，而是聚焦于相对肌肉流失这一最基础、客观的肌肉质量参数。
第三步骤：协变量评估与数据收集。 研究详细收集并定义了可能影响结果的混杂因素，包括： 1. 社会人口学特征： 年龄、性别、种族/民族、教育水平、家庭收入。 2. 行为因素与体格指标： 吸烟状况、饮酒情况、体力活动水平、总能量摄入、健康饮食指数（HEI-2015）、BMI。体力活动根据世界卫生组织的全球体力活动问卷和美国2018年体力活动指南进行评估和分类（不足、充足、过量）。 3. 慢性疾病史： 高血压、血脂异常、糖尿病、癌症。 4. 肾功能相关指标： 白蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值>30 mg/g）和估算肾小球滤过率（eGFR，使用CKD-EPI公式计算）。考虑到肾功能与尿酸和肌肉减少症均密切相关，调整这些指标是本研究的亮点之一，有助于更独立地评估尿酸的作用。
第四步骤：统计分析工作流程。 1. 基线描述： 所有分析均考虑了NHANES的复杂抽样设计（样本权重、分层和初级抽样单位），以提供全国代表性的估计值。按血清尿酸水平五分组（Q1-Q5）展示参与者的基线特征，使用加权均数（标准误）或加权百分比描述。 2. 关联性分析： 采用多变量逻辑回归模型探讨血清尿酸水平与相对肌肉流失的关联。研究拟合了三个模型以逐步控制混杂因素：模型1调整年龄、性别和种族/民族；模型2在模型1基础上进一步调整家庭收入、教育水平、体力活动、饮酒、吸烟、总能量摄入和健康饮食指数；模型3在模型2基础上进一步调整BMI、高血压、血脂异常、糖尿病、癌症、白蛋白尿和eGFR。计算比值比（Odds Ratio, OR）及其95%置信区间（CI）。同时，还分析了尿酸水平每增加1 mg/dL的连续型关联。 3. 亚组分析与交互作用： 在不同亚组（如按性别、体力活动水平、BMI分组）中重复上述分析，并检验交互作用的显著性。 4. 剂量-反应关系可视化： 使用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）回归模型，可视化血清尿酸水平（连续变量）与相对肌肉流失风险之间的剂量-反应关系。模型在整体人群以及按性别、体力活动、BMI划分的亚组中分别进行。通过Akaike信息准则（AIC）确定最佳节点数。由于缺乏适用于复杂调查数据的RCS模型包，此项分析未考虑抽样权重。 5. 敏感性分析： 使用另外两种肌肉减少症定义（绝对肌肉质量和身高调整肌肉质量）进行关联性分析，以检验结果的稳健性。 6. 软件应用： 主要统计分析使用SAS 9.4进行，RCS模型和部分图表使用R 4.4.0和R-Studio完成。
主要研究结果 结果一：基线特征与患病率。 研究共纳入8967名平均年龄39.4岁的参与者（女性占50.1%），平均血清尿酸水平为5.3 mg/dL。基线特征分析显示，男性尿酸水平显著高于女性。尿酸水平较高的参与者特征包括：更多为吸烟者、饮酒者、体力活动过量、总能量摄入高、健康饮食指数低、肥胖，以及患有高血压、血脂异常或蛋白尿。研究共识别出762名相对肌肉流失患者，加权患病率为7.1%。血清尿酸水平处于最高五分位（Q5）的参与者患病率最高（达10.5%），而最低五分位（Q1）的患病率最低（5.3%），呈现明显的梯度趋势。
结果二：血清尿酸与相对肌肉流失的关联。 在多变量逻辑回归分析中，随着调整的混杂因素越来越全面（从模型1到模型3），关联性有所减弱但依然显著。在完全调整的模型3中，与尿酸最低五分位（Q1）相比，最高五分位（Q5）的参与者发生相对肌肉流失的风险显著增加，OR为1.78（95% CI: 1.24, 2.56）。此外，随着尿酸水平五分位升高，相对肌肉流失风险呈现显著的上升趋势（趋势P值=0.004）。血清尿酸水平每增加1 mg/dL，相对肌肉流失的OR为1.19（95% CI: 1.08, 1.31）。这些数据有力地支持了高血清尿酸水平是相对肌肉流失的独立风险因素。
结果三：敏感性分析与BMI的关键作用。 当使用绝对肌肉质量定义肌肉减少症时，仅在将BMI作为连续变量（而非分类变量）完全调整后，才观察到最高五分位尿酸水平的显著风险（OR=2.26）。当使用身高调整肌肉质量定义时，最高五分位尿酸水平的风险在完全调整BMI后也显著增加（OR=2.79）。这一系列分析突显了BMI在定义肌肉减少症和解释尿酸关联中的关键作用。研究者指出，ALM/BMI结合了身高和体重信息，其关联结果似乎更为稳健，并且被FNIH和一些指南推荐为可能更具预后价值的指标。
结果四：亚组分析。 分层分析显示，在大多数亚组中，较高的尿酸水平与相对肌肉流失风险增加显著相关。关联强度在不同亚组中存在差异：男性中最高五分位vs.最低五分位的OR为2.25，而女性中关联不显著（OR=1.40，交互作用P值不显著）。值得注意的是，发现了显著的交互作用：在体力活动过量的参与者中，关联最强（OR=3.00）；在BMI < 25 kg/m²（正常或偏瘦）的参与者中，关联极强（OR高达10.13）。这表明，对于经常进行高强度运动或体重指数较低的人群，高尿酸与肌肉流失风险的关联尤为突出。
结果五：剂量-反应关系。 RCS模型揭示了重要的非线性与线性模式。在整体人群中，血清尿酸水平与相对肌肉流失风险呈非线性正相关（非线性检验P<0.05）。在**亚组分析**中：**男性**中呈现**线性**正相关（整体P<0.01，非线性P>0.05），而女性中仍为非线性。在体力活动过量以及BMI < 25 kg/m²的亚组中，均观察到显著的线性剂量-反应关系，即肌肉流失风险随尿酸水平升高而持续增加。广义线性模型进一步量化了这些亚组中每单位尿酸增加的风险：男性OR=1.24，体力活动过量组OR=1.46，BMI<25 kg/m²组OR=1.88。这些可视化和量化的结果，为阐明血清尿酸与肌肉流失之间关系的形态提供了新颖且有力的科学证据，超越了简单的分组比较。
结论与意义 本研究得出结论：在美国成年人中，升高的血清尿酸水平是相对肌肉流失的一个潜在独立风险因素。 临床筛查血清尿酸水平可能有助于肌肉流失的早期发现和预防。研究的科学价值在于：首次利用美国全国代表性的大样本人群，采用DXA精确测量肌肉质量，并在充分调整包括肾功能指标在内的多种混杂因素后，明确了高尿酸与肌肉流失的独立正相关关系。研究通过精细的亚组分析和创新的剂量-反应关系可视化，揭示了这种关联在男性、体力活动过量者和低BMI人群中更强，且在这些亚组中呈线性关系。这提示在进行高强度运动或体重偏低的个体中，监测尿酸水平对于预防肌肉减少症具有特别重要的意义。研究的应用价值在于为临床实践和公共卫生干预提供了新的潜在生物标志物（血清尿酸）和风险预警指标。未来的前瞻性研究需要探索通过控制与尿酸相关的膳食摄入和管理尿酸水平，是否能有效降低肌肉流失和肌肉减少症的发病率。
研究亮点 1. 研究设计稳健： 基于具有全国代表性的NHANES大样本数据库，应用复杂的抽样权重分析，结果外推性好。 2. 测量与定义精确： 使用金标准方法DXA测量肌肉质量，并采用学术界推荐的相对肌肉质量（ALM/BMI）作为主要结局指标，提高了结果的可靠性和可比性。 3. 混杂因素控制全面： 前所未有地系统调整了社会人口学、行为、慢性病及关键的肾功能相关指标，增强了“独立风险因素”这一结论的说服力。 4. 分析方法深入新颖： 不仅进行了常规的分层逻辑回归，还运用了限制性立方样条模型，首次清晰可视化和检验了尿酸与肌肉流失之间复杂的剂量-反应关系模式（非线性/线性），这是对现有文献的重要方法学贡献。 5. 亚组发现具有重要提示意义： 发现了在体力活动过量和BMI正常/偏低人群中关联性显著增强的现象，这为针对特定高危人群进行精准预防和监控提供了重要线索，并提出了可能的解释（如剧烈运动导致氧化损伤和嘌呤降解增加；低BMI可能伴随消耗性疾病和慢性炎症）。 6. 对争议领域的澄清： 研究通过比较不同肌肉减少症定义下的结果，强调了BMI在定义和分析中的核心作用，部分解释了先前研究结果不一致的原因，推动了该领域定义和测量方法的标准化思考。
其他有价值的讨论 研究在讨论部分还深入探讨了潜在的生物学机制，包括：（1）尿酸在细胞内可作为促氧化剂，通过激活NADPH氧化酶、上调黄嘌呤氧化酶活性、损害线粒体电子传递链等途径产生活性氧，导致骨骼肌细胞损伤；（2）高尿酸引起内皮功能障碍，影响肌肉血流和营养供应；（3）损害肾功能，扰乱代谢平衡；（4）与胰岛素抵抗相关，促进肌肉蛋白分解。这些机制共同支撑了高尿酸促进肌肉流失的病理生理学基础。同时，研究者也诚实地指出了本研究的局限性：横断面设计无法推断因果关系；某些亚组样本量可能限制统计效力；未纳入肌肉功能指标，未来研究需整合功能参数以全面评估肌肉减少症；未能调整嘌呤摄入量，这可能是未来研究的一个方向。这项研究为理解血清尿酸在肌肉健康中的作用提供了高质量、多层次的新证据。