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循环造血干细胞图谱构建及其在血液疾病无创诊断中的应用
作者及机构
Nili Furer与Liran Shlush（以色列魏茨曼科学研究所）于2025年7月在*Nature Medicine*发表研究，题为《A reference model of circulating hematopoietic stem cells across the lifespan with applications to diagnostics》。
学术背景
科学领域：该研究属于血液学与单细胞组学交叉领域，聚焦循环造血干细胞（circulating hematopoietic stem and progenitor cells, cHSPCs）的多态性及其临床转化价值。
研究动机：传统血液诊断依赖全血细胞计数（complete blood count, CBC）和侵入性骨髓取样，但缺乏健康人cHSPCs的群体基准数据，限制了早期疾病监测和老龄化研究的精度。
核心目标：构建首个高分辨率（单细胞水平）的cHSPCs参考图谱，量化其亚型频率与转录特征随年龄、性别的变异，开发基于外周血的无创诊断框架。
研究流程与方法
样本采集与处理
- 研究对象：148名23–91岁健康志愿者（男女均衡），采集外周血并富集CD34+（cHSPCs标志物）细胞。
- 单细胞RNA测序：采用高通量单细胞转录组技术（10X Genomics平台），结合基因分型和体细胞突变分析（基于Biezuner等开发的分子倒置探针靶向测序技术）。
- 数据处理：使用MetaCell-2算法（Ben-Kiki等开发的分治式聚类工具）构建细胞状态图谱，解析亚型转录程序。
疾病队列验证
- 病例选择：纳入原因不明血细胞减少症（cytopenia）和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome, MDS）患者。
- 分析方法：对比患者与健康参考模型的cHSPCs组成差异（如髓系偏倚、 lymphoid祖细胞转录偏移），构建机器学习分类器（基于随机森林算法）区分MDS与非MDS相关血细胞减少。
技术创新
- 经济型多重测序协议：针对大样本血液处理开发基因型多重标记方案，替代传统流式分选，降低成本并缩短时间。
- 高敏突变检测：通过改良靶向测序策略（参考Biezuner等2022年方法）提升低频克隆性造血突变的检出率。
主要结果
健康人cHSPCs异质性图谱
- 亚型分类：鉴定11种保守cHSPCs状态（如HSC、CLP-E、GMP等），其频率呈现年龄与性别特异性差异（如男性髓系偏倚随年龄显著增强）。
- 定量参考范围：首次建立各亚型在健康人群中的频率基线（如CLP-M占比8.4%±2.3%，Fig. 1b）。
疾病诊断价值
- MDS识别：患者cHSPCs显示显著偏离健康范围的亚型比例（如GMP-E异常增高）和转录失调（如凋亡通路激活），模型区分MDS的AUC达0.93。
- 早筛潜力：在无症状个体中发现克隆性造血突变与cHSPCs转录紊乱的关联，提示白血病风险预测可能。
结论与价值
- 科学意义：
- 填补cHSPCs群体参考空白，为造血衰老机制研究提供分子基础。
- 揭示年龄/性别对造血干细胞的动态影响（如髓系偏移的性别二态性）。
- 应用前景：
- 无创替代骨髓穿刺，实现MDS的早期诊断与动态监测。
- 框架可扩展至其他血液恶性肿瘤（如急性髓系白血病）和免疫疾病。
研究亮点
- 方法创新：单细胞技术与群体建模结合，首次系统性描述cHSPCs的生理变异。
- 临床转化性：仅需外周血即可高精度识别MDS，降低侵入性检查负担。
- 资源开放性：图谱数据公开，支持跨研究验证（如克隆演化分析）。
局限与展望
当前队列以区域性人群为主，需更大规模多中心验证（如纳入不同种族群体）。未来计划通过同步骨髓-外周血配对采样优化分类器，并探索其他血液适应症的应用场景。
（注：原文引用的期刊名称*Nature Medicine*、作者名及技术术语如MetaCell-2、CD34+等均保留英文，专业术语首次出现时标注中英文对照。）