斯晓燕、王汉萍、张晓彤、王孟昭、张力等作者来自中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院呼吸与危重症医学科，其研究《伏美替尼治疗奥希替尼耐药非小细胞肺癌16例》于2024年发表在《中国新药杂志》第33卷第7期。该研究聚焦于肺癌领域，特别是非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗，旨在评估伏美替尼（furmonertinib）在奥希替尼（osimertinib）耐药患者中的疗效和安全性。
肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中约85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。在中国，约50%的NSCLC患者携带表皮生长因子受体（EGFR）突变。EGFR突变是NSCLC靶向治疗的重要靶点，目前已有三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）用于治疗。第一代EGFR-TKI包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代包括阿法替尼和达克替尼，第三代包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，在治疗EGFR T790M突变患者中表现出显著疗效，但耐药问题逐渐显现。耐药机制包括EGFR依赖机制（如C797S突变、G719A突变等）和非EGFR依赖机制（如MET扩增、HER2扩增等）。奥希替尼耐药后，临床治疗策略有限，部分患者因体能状态不佳难以耐受化疗。因此，探索新的治疗策略尤为重要。
伏美替尼是一种新型第三代EGFR-TKI，已在多项临床研究中显示出良好的疗效和安全性。本研究旨在评估双倍剂量（160 mg，每日一次）伏美替尼在奥希替尼耐药患者中的疗效和安全性，为耐药患者提供新的治疗选择。
本研究为单中心回顾性研究，纳入2021年4月至2023年2月在北京协和医院接受双倍剂量伏美替尼治疗的16例奥希替尼耐药晚期NSCLC患者。纳入标准包括：经病理学或细胞学证实的NSCLC患者；奥希替尼治疗后出现疾病进展（PD）；接受伏美替尼160 mg每日一次治疗；依据实体瘤疗效评估标准1.1版（RECIST 1.1）有可测量病灶；年龄大于18岁；已签署知情同意书。排除标准包括：正在接受其他有效治疗者；存在影响药物摄入、转运或吸收的情况；具有严重伴随疾病或研究者认为不适合参加研究的其他情况；未定期进行疗效和安全性评估者。
治疗方法为口服甲磺酸伏美替尼片（商品名：艾弗沙），每日服用4片（160 mg）。用药第4周、第8周分别评估疗效，此后每8周评估一次。如患者出现高度可疑的PD，可提前评估。治疗持续至出现PD或不可耐受的不良反应。疗效评估依据RECIST 1.1标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和PD。计算客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR），并记录无进展生存期（PFS）。安全性评估依据美国国立癌症研究所推荐的不良事件标准（NCI-CTCAE）5.0版，分为1-5级。
共纳入16例患者，其中男性3例、女性13例，中位年龄62.5岁。病理类型均为肺腺癌，分期均为Ⅳ期，10例患者伴有中枢神经系统转移（8例脑转移、2例脑膜转移）。初治时基因检测显示6例为EGFR L858R突变，10例为EGFR 19del突变。伏美替尼治疗前，12例患者先接受了第一代或第二代EGFR-TKI，PD后接受了奥希替尼治疗；4例患者只接受了奥希替尼治疗。伏美替尼治疗前均行血液基因检测，其中7例为EGFR 19del + T790M突变、3例为EGFR L858R + T790M突变、3例为EGFR L858R突变、3例为EGFR 19del + T790M + C797S突变。
疗效评估结果显示，16例患者中12例达SD，4例达PD，DCR为75.0%，中位PFS为4.0个月。其中，EGFR L858R突变的患者DCR为33.3%，EGFR L858R + T790M或19del + T790M突变的患者DCR为80.0%，EGFR 19del + T790M + C797S突变的患者DCR为100.0%，但三组比较无显著性差异（P=0.266）。安全性评估显示，伏美替尼不良反应发生率为62.5%，主要为1-2级胃肠道和皮肤不良反应，未出现因不良反应停药情况。
本研究表明，双倍剂量伏美替尼在奥希替尼耐药患者中具有较高的疾病控制率（75.0%）和可耐受的安全性。这为奥希替尼耐药后不能耐受化疗或拒绝化疗的患者提供了新的治疗选择。伏美替尼在安全性上有加量的空间，且比奥希替尼具有更强的抗肿瘤活性，因此在保证安全性的前提下，双倍剂量伏美替尼可能增强疗效。
本研究为单中心回顾性研究，样本量较小，可能存在1级不良反应未报告的情况。未来研究可进一步扩大样本量，探索伏美替尼在不同耐药机制患者中的疗效。此外，血液基因检测可能漏检MET扩增，未来研究可结合组织活检，进一步明确耐药机制，为患者提供更精准的治疗方案。
本研究为奥希替尼耐药患者的治疗提供了新的选择，具有重要的临床意义和科学价值。