本文件为发表于《allergy》期刊2026年的综述论文，旨在系统阐述吸入性过敏原在上呼吸道致敏过程中B细胞的角色。作者团队包括Ola Grimsholm、Mohammed Zghaebi、Bita Hambrecht、Tanja Kalic、Christopher C. Udoye、Rudolf Manz、Barbara Bohle、Katarzyna M. Sitnik、Julia Eckl-Dorna及Heimo Breiteneder，分别来自奥地利维也纳医科大学、德国吕贝克大学等多所研究机构。本文聚焦于过敏性疾病日益增长的背景下，B细胞在驱动过敏致敏中的核心作用，并围绕鼻腔黏膜这一初始接触点，整合了近年来在屏障功能、免疫激活、细胞分化及新型模型等领域的重要进展。

论文核心观点与论据阐述

1. 鼻腔黏膜：既是物理屏障，也是活跃的免疫应答场所 本文强调，鼻腔黏膜作为吸入性过敏原的首要接触界面，其功能远超单纯的物理阻挡。它由假复层纤毛柱状上皮构成，包含基底细胞、纤毛细胞、杯状细胞等多种类型。在过敏状态下，IL-13驱动的杯状细胞增生和黏液过度分泌会损害屏障完整性，为过敏原入侵创造条件。除了上皮结构，鼻腔微生物群也深刻影响免疫反应。共生菌发酵产生的短链脂肪酸（SCFAs: propionate, butyrate, acetate）作为组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，已被证明能以剂量依赖方式抑制B细胞的免疫球蛋白E（IgE）类别转换重组（Class Switch Recombination, CSR）和浆细胞（Plasma Cell, PC）分化。另一方面，微生物群失调（如金黄色葡萄球菌定植）可通过其分泌的肠毒素和蛋白A（SpA）直接作为B细胞超抗原，多克隆性扩增B细胞并促进IgE产生，或通过激活上皮细胞Toll样受体（TLR）释放警报素（TSLP, IL-33），从而促进2型免疫反应。文章指出，近年研究在鼻腔黏膜内发现了组织驻留B细胞、未成熟的IgE分泌细胞以及异位生发中心（Ectopic Germinal Centers），这些都证实了上呼吸道局部存在活跃且独立的B细胞免疫活动，是局部过敏性鼻炎（Local Allergic Rhinitis, LAR）等疾病的重要基础。

2. 过敏原与上皮屏障的相互作用：启动致敏的关键环节 该部分详细阐述了上皮细胞在过敏致敏中的主动角色。上皮细胞通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）直接识别过敏原（如屋尘螨Der p 2通过模拟MD-2蛋白激活TLR4），或因过敏原蛋白酶（如Der p 1）破坏紧密连接蛋白而感知损伤。这两种途径均会触发上皮细胞释放警报素（IL-25， IL-33， TSLP），进而激活2型固有淋巴细胞（ILC2s），在T细胞完全分化之前提供早期的IL-4和IL-13，驱动B细胞活化和IgE类别转换，尤其是在快速产生短寿命抗体的滤泡外途径（Extrafollicular Pathway）中。此外，过敏原来源的低分子量成分（Low Molecular Weight Components, LMCs）被发现有增强上皮屏障功能的作用，提示过敏原基质成分具有复杂的免疫调节特性。环境因素如香烟烟雾、洗涤剂、微塑料、柴油废气颗粒（DEP）等，被强调为通过破坏上皮屏障、激活芳香烃受体（AHR）等途径，主动促进过敏致敏的重要外源性调节剂。

3. 过敏原向淋巴结的运输：被动与主动双通路 文章清晰区分了过敏原进入引流淋巴结的两种机制。其一是被动运输：通过淋巴液流动，抗原被带入淋巴结的包膜下窦（Subcapsular Sinus, SCS）。低分子量（<50-70 kDa）的可溶性抗原（如Bet v 1， Der p 1， Fel d 1）可通过称为“导管”（conduit）的微管系统渗透到滤泡内部，并被展示于滤泡树突状细胞（Follicular Dendritic Cell, FDC）表面，供B细胞识别。高分子量抗原（>50-70 kDa）则主要由SCS巨噬细胞摄取并转运。其二是主动运输：由迁移性常规树突状细胞（conventional DCs, cDCs）执行。特别是I型干扰素调节因子4（IRF4）依赖的cDC2亚群，它们在感知组织损伤信号后，携带处理过的抗原肽迁移至淋巴结T-B细胞交界区，通过主要组织相容性复合体（MHC）分子呈递给初始CD4+ T细胞，诱导滤泡辅助性T细胞（T Follicular Helper cell, Tfh）分化。这部分的核心观点是，被动运输的抗原主要直接激活B细胞，而主动运输的cDC2对于启动能够帮助B细胞产生IgE的Tfh细胞至关重要。

4. 初始B细胞的活化与IgE浆细胞的形成：多途径分化 本部分深入探讨了B细胞活化的起始及其分化为产生IgE的浆细胞的复杂过程。传统观点认为，IgE的产生主要依赖于生发中心（Germinal Center, GC）反应和T细胞辅助。然而，新近研究揭示了重要的滤泡外途径：在鼻腔黏膜等部位，活化的IgD+ naïve-like B细胞可以不经过经典的GC反应，直接在局部微环境中发生类别转换，分化为IgE抗体分泌细胞（Antibody-Secreting Cell, ASC）。与此同时，GC途径依然关键，但IgE+ B细胞在GC中的行为具有独特性：它们倾向于快速上调浆细胞主调控因子Blimp-1，下调CXCR5，从而加速退出GC，分化为主要为短寿命的浆细胞。这种“快进快出”的模式解释了为何IgE+记忆B细胞（Memory B Cell, MBC）在体内频率极低。文章进一步指出，近年来发现的一种表达CD23的2型极化记忆B细胞（MBC2，主要表达IgG1/IgG4），在再激活时表现出强烈的向IgE分化的倾向，可能是维持过敏记忆的关键“前体”库。关于IgE浆细胞的归宿，小鼠模型提示脾脏和骨髓可能存在长寿命IgE浆细胞池，但在人体中尚未明确证实。

5. 过敏原特异性抗体反应：IgE与“阻断抗体”的博弈 文章不仅关注致病性的IgE，也详细讨论了其他同型抗体在过敏反应中的保护作用，尤其是在过敏原免疫疗法（Allergen Immunotherapy, AIT）中。AIT成功诱导产生的过敏原特异性IgG（特别是IgG4和IgG1）和IgA，能够作为“阻断抗体”，通过竞争结合过敏原表位，阻止IgE与过敏原交联，从而抑制肥大细胞/嗜碱性粒细胞脱颗粒。有效的阻断作用不仅与抗体量、亲和力有关，更关键的是其表位特异性——需要覆盖过敏原上多个关键的IgE结合表位。研究甚至发现，AIT后产生的保护性IgG与治疗前已存在的致病性IgE在克隆来源上可能存在关联，但一些在GC中经过亲和力成熟、并引入差异性突变的“发散性IgE”（Divergent IgE）克隆，可能通过改变其表位识别特性，逃逸保护性IgG的阻断，这或许解释了部分严重或难治性过敏的机制。这一发现为改进AIT策略（例如靶向Tfh13细胞或诱导与IgE表位谱高度重叠的IgG）提供了新思路。

6. 类器官模型：研究B细胞活化的前沿工具 本文专章介绍了类器官（Organoids）作为一种新兴模型系统在过敏研究中的应用潜力与挑战。传统动物模型和二维细胞培养在模拟人类复杂免疫微环境，特别是上皮-免疫细胞交互方面存在局限。类器官能够自组织形成三维结构，更好地保留细胞异质性和组织架构。目前用于B细胞研究的类器官主要包括：（1）扁桃体来源类器官：利用其天然的淋巴组织特性，能在体外支持B细胞激活、类别转换、体细胞高频突变等GC样活动。（2）外周血单个核细胞（PBMC）来源的免疫类器官：更具可及性，在特定细胞因子和抗原刺激下能支持B细胞增殖、分化和抗原特异性抗体分泌。（3）集成基质细胞的先进模型：例如将成纤维网状细胞（Fibroblastic Reticular Cells, FRCs）整合入系统，以提供更真实的淋巴样微环境支持。文章认为，未来的方向是发展整合了上皮细胞、免疫细胞和基质细胞的“粘膜相关淋巴组织（MALT）类器官”，以更真实地模拟过敏原穿透屏障、抗原提呈、T-B细胞协作直至IgE产生的全过程，为研究人类特异性过敏致敏机制和测试个性化免疫疗法提供革命性平台。

论文的价值与意义

这篇综述系统性地整合了上呼吸道过敏致敏中B细胞侧的最新研究进展，从解剖屏障到分子机制，从细胞迁移到分化命运，构建了一个全面而深入的知识框架。其重要价值体现在： 1. 视角整合：将传统免疫学焦点（B细胞、T细胞）与前沿领域（上皮屏障生物学、微生物组学、环境暴露组学）紧密结合，体现了对过敏性疾病“多重打击”发病机制的现代理解。 2. 机制澄清：清晰梳理了过敏原运输的双通路、B细胞活化的GC与滤泡外双途径、IgE记忆的MBC2载体假说等关键科学问题，指明了领域内共识与争议。 3. 连接转化：不仅探讨基础生物学，还紧密联系临床诊断（如LAR）、现有疗法（AIT的作用机制）和未来治疗靶点（如靶向警报素、Tfh细胞、cDC2、发散性IgE克隆等），具有明确的转化医学导向。 4. 指引方向：通过“现有知识与近期关键进展”和“开放研究问题与未来目标”两个专栏，以及专门评述类器官模型的章节，为未来研究描绘了清晰的路线图，强调了创新模型开发的重要性。

总而言之，这篇综述是过敏与免疫学领域研究人员全面了解B细胞在呼吸道过敏中作用的权威参考资料，它既总结了坚实的科学基础，也精准定位了知识缺口，为推进该领域从机制理解到临床干预的转化奠定了关键的理论基础。