神经递质在肿瘤中的化学对话：塑造肿瘤进展的新机制

作者及发表信息
本文由Wenting Chen、Jie Yu等共同作者（均来自上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科、国家重点实验室等机构）合作完成，发表于*Chen et al. Biomarker Research*（2025年），是一篇开放获取的综述论文，遵循Creative Commons Attribution 4.0国际许可协议。

主题与背景
本文系统综述了神经递质在肿瘤发生、发展及微环境调控中的多重作用。癌症作为21世纪主要的公共卫生挑战，其发病机制复杂，涉及遗传突变、表观遗传异常及环境因素等。近年研究发现，神经支配（innervation）和神经递质（neurotransmitters）通过直接作用于肿瘤细胞或调节免疫微环境，成为肿瘤进展的关键调控因子。例如，前列腺癌中神经密度增加与肿瘤发生相关，而神经递质如乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）、谷氨酸（glutamate）、血清素（serotonin, 5-HT）等通过受体介导的信号通路促进肿瘤增殖、转移及治疗抵抗。

主要观点与论据

1. 乙酰胆碱（ACh）的促瘤功能

   • 机制：ACh通过毒蕈碱型受体（muscarinic receptors，如CHRM3）激活下游钙离子释放、EGFR转激活等通路，促进结肠癌、前列腺癌等增殖。例如，CHRM3通过Ca²⁺/钙调蛋白激酶（CAM/CAMKK）磷酸化Akt，导致去势抵抗性前列腺癌（CRPC）耐药。
     
   • 免疫调控：ACh通过α7烟碱型受体（α7nAChR）抑制脾脏巨噬细胞的TNF-α产生，形成抗炎微环境；在胰腺癌中，ACh信号减少CD8⁺ T细胞浸润，促进免疫抑制。
     
   • 临床意义：靶向ACh受体（如CHRM1拮抗剂）可逆转化疗耐药，联合治疗策略具有潜力。
     

2. 谷氨酸（Glutamate）的促瘤作用

   • 受体介导的效应：代谢型谷氨酸受体（mGluRs）和离子型受体（iGluRs，如NMDARs）在脑瘤、胰腺神经内分泌肿瘤（PNETs）中高表达，激活后通过Wnt-5a/Prickle1/REST通路稳定EGFR，促进侵袭。
     
   • 神经-肿瘤突触：胶质瘤与神经元形成“神经-胶质瘤突触”，通过钙瞬变同步化驱动肿瘤网络活性。抑制NMDAR/AMPAR可显著减少肿瘤生长。
     

3. 血清素（5-HT）的多重调控

   • 代谢重编程：在胰腺导管腺癌（PDAC）中，5-HT通过受体HTR2B激活PI3K-Akt-mTOR通路，增强糖酵解（Warburg效应）。
     
   • 表观遗传修饰：新发现的组蛋白血清素化（histone serotonylation，如H3Q5ser）通过转录因子ETV5抑制肿瘤抑制因子NPY，促进室管膜瘤（ependymoma）进展。
     
   • 治疗靶点：抑制5-HT合成酶TPH1或转运体SERT可增强免疫检查点抑制剂（如PD-1）疗效。
     

4. 多巴胺（Dopamine, DA）的双重角色

   • 抗血管生成：通过D2受体（DRD2）内化VEGFR2，抑制血管通透性；但慢性压力下，DA通过DRD2/ERK/β-catenin轴促进胶质母细胞瘤（GBM）进展。
     
   • 心理应激关联：卵巢癌中，压力降低DA水平，而补充DA可逆转肿瘤生长。
     

5. 肾上腺素/去甲肾上腺素（Adrenaline/Noradrenaline）与免疫逃逸

   • β-肾上腺素受体（β-ARs）通过cAMP-PKA-CREB通路抑制血栓素（TSP1），促进血管生成；同时，β2-AR信号诱导CD8⁺ T细胞耗竭，而β-AR拮抗剂（如普萘洛尔）可改善免疫治疗响应。
     

6. γ-氨基丁酸（GABA）的争议性作用

   • 在乳腺癌中，GABA通过GABAAR激活PKC-CREB通路，上调MMP9促进转移；但在胆管癌中，GABA通过所有三类受体（GABAAR、GABABR、GABACR）抑制增殖。
     

7. 神经肽（Neuropeptides）的促瘤效应

   • 如P物质（Substance P, SP）通过NK1R/TACR1受体激活TLR7，促进乳腺癌转移；神经肽Y（NPY）在肝癌中通过NPY5R-STAT3轴驱动IL-6分泌。
     

意义与价值
本文揭示了神经递质作为肿瘤微环境关键调控者的多重机制：
1. 科学价值：阐明了神经-肿瘤互作的分子基础，拓展了癌症研究的“神经-免疫-代谢”多维视角。
2. 治疗潜力：提出靶向神经递质受体（如CHRM3、NMDAR、HTR2B）或表观修饰酶（如TGM2）的新型联合疗法。
3. 临床转化：心理应激（如慢性压力）通过神经递质影响肿瘤进展的发现，为心理干预联合抗癌治疗提供了依据。

亮点
- 多受体交叉调控：同一神经递质（如ACh、GABA）通过不同受体发挥促瘤或抑瘤作用，凸显靶向治疗的精准需求。
- 表观遗传新机制：组蛋白血清素化和多巴胺化（dopaminylation）为癌症表观调控提供了新靶点。
- 免疫微环境关联：神经递质直接调控CD8⁺ T细胞、巨噬细胞等免疫细胞功能，为免疫治疗增效策略指明方向。

本文为理解肿瘤的神经支配特性及开发神经-肿瘤轴靶向疗法奠定了重要理论基础。