本文发表于 STEM CELLS 期刊，由 Ashleigh S. Boyd、Neil P. Rodrigues 和 Yang Xu 等研究者共同撰写，是一篇关于诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSCs）免疫原性的综述文章。文章系统总结了 iPSCs 在细胞替代治疗（cell replacement therapy, CRT）中面临的免疫排斥问题，分析了导致免疫原性的遗传与表观遗传机制，并探讨了可能的免疫调控策略。

文章首先回顾了 iPSCs 的研究背景。2006 年，通过特定的转录因子将体细胞重编程为具有多能性的 iPSCs 被认为有望成为再生医学的重要细胞来源，并为解决异体移植中的免疫排斥问题带来希望。然而，近年来的研究表明，即便在自体或同基因（syngeneic）移植条件下，iPSCs 仍然可能被宿主免疫系统识别并排斥。这一发现挑战了 iPSCs 具有免疫豁免特性的传统观点。文章指出，在 C57BL/6 小鼠模型中，同基因 iPSCs 移植后可形成畸胎瘤，但这些畸胎瘤会引发 T 细胞依赖的免疫破坏，而同样来源于 C57BL/6 小鼠的胚胎干细胞（embryonic stem cells, ESCs）所形成的畸胎瘤则能够被免疫耐受。这表明 iPSCs 比 ESCs 具有更强的免疫原性。

针对这一现象，文章分析了可能导致 iPSCs 免疫原性增强的因素。首先，iPSCs 的免疫原性可能受到其来源细胞类型的影响。例如，使用脐带血等本身免疫原性较低的细胞进行重编程，可能产生免疫原性较低的 iPSCs；而使用成人皮肤等免疫原性较高的细胞则可能增加 iPSCs 的免疫原性。其次，重编程方法也在很大程度上决定 iPSCs 的免疫原性。通过附加体（episomal）方法获得的 iPSCs 比使用病毒载体获得的 iPSCs 更不容易受到免疫攻击。此外，iPSCs 中存在的异常 DNA 甲基化模式和组织来源的表观遗传记忆（epigenetic memory）也可能影响其免疫原性。虽然反复传代可以部分消除这种表观遗传记忆，但重编程过程中出现的基因编码突变和染色体异常仍然可能增强 iPSCs 的免疫原性。尤其是 p53 和 Arf 等肿瘤抑制因子在重编程过程中暂时性失活，可能导致基因组不稳定，从而对免疫原性产生深远影响。

文章进一步讨论了 iPSCs 分化后的免疫原性变化。尽管未分化的 iPSCs 已表现出一定的免疫原性，但在向特定组织分化过程中，这种免疫原性可能进一步增强。例如，在 ESCs 定向分化为胰岛素产生细胞簇（insulin-producing cell clusters, IPCCs）时，主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC）I 类分子的表达增加，并且在干扰素-γ（interferon-γ, IFN-γ）刺激下可诱导 MHC II 类分子的表达。这意味着 iPSCs 分化后的细胞可能更容易被宿主免疫系统识别。此外，基因校正后的 iPSCs 也可能表达宿主胸腺中未曾接触过的抗原，这些抗原可能被视为“非自身”而被免疫系统攻击。

文章还从天然免疫和适应性免疫两个层面分析了宿主对 iPSCs 来源组织的排斥机制。天然免疫细胞，如自然杀伤细胞（natural killer cells, NK cells）、中性粒细胞和巨噬细胞，可能在移植后的早期阶段造成组织损伤。尤其是当 iPSCs 及其分化细胞表面 MHC I 类分子表达不足或缺失时，NK 细胞可能通过“缺失自身”机制对其进行攻击。而适应性免疫方面，T 细胞通过直接或间接识别途径被激活，最终导致移植细胞的破坏。在异基因 iPSCs 移植中，记忆性 CD8+ T 细胞可能在排斥反应中发挥重要作用。

为了克服 iPSCs 移植中的免疫排斥问题，文章提出了几种免疫调控策略。传统免疫抑制虽然有效，但长期使用会增加感染和肿瘤风险。共刺激阻断（costimulatory blockade）策略能够在动物模型中延长 ESCs 和 iPSCs 来源移植物的存活，但其临床转化仍面临挑战。诱导免疫耐受是另一种更具前景的策略。调节性 T 细胞（regulatory T cells, Tregs）在维持外周免疫耐受中发挥核心作用。文章指出，可以通过体外扩增多克隆 Tregs 或在体内诱导抗原特异性 Tregs 来促进 iPSCs 来源移植物的接受。此外，还可以利用耐受性树突状细胞（tolerogenic dendritic cells）和髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells）等免疫调节细胞来抑制排斥反应。

总体而言，这篇综述强调了 iPSCs 在再生医学中应用的复杂性，特别是其免疫原性问题对临床转化的挑战。文章指出，尽管 iPSCs 技术为解决免疫排斥提供了新的思路，但事实上，即使是自体 iPSCs 也可能在移植后被免疫系统识别。因此，未来研究需要进一步明确 iPSCs 及其分化细胞的免疫原性变化规律，并探索有效的免疫调节手段，以实现 iPSCs 来源组织的长期存活和功能整合。文章同时提出，建立 iPSCs 细胞库可能是提高免疫匹配效率的可行途径，尤其是在急性疾病治疗中，预先制备的低免疫原性 iPSCs 资源将具有重要价值。通过这些讨论，文章为 iPSCs 免疫学研究和临床应用提供了重要的理论参考和策略建议。